Nature Review 综述：呼吸道菌群——呼吸道健康的守门人

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自从人类诞生那一刻起，微生物与人类这对“基友”就注定了相亲相爱，相爱又相杀的命运了。菌群这位大爷，伺候好了是金主，伺候不好那就是炸药。就像小编常常去买酸奶，就是因为 酸奶好喝 酸奶中的益生菌有利于肠道健康。But, 你以为益生菌仅仅保护我们的肠道吗？图样图森破。今天我们不谈吃的，让我们看一下与我们“吸吸相关”的呼吸道菌群1。

划重点
1. 健康的呼吸道中有哪些菌群？
2. 菌群对呼吸道健康有哪些影响？
3. 影响呼吸道菌群的因素有哪些？
4. 同样都是微生物，免疫系统是怎样分清“敌”和“我”的？

1健康的呼吸道中有哪些菌群？

呼吸道是一个庞大的系统，从鼻腔、鼻咽一直通过口腔、气管直达肺部。研究发现，整个呼吸道中都存在着大量的菌群，不过菌群的种类和数量可不是一个一概而论的问题。数据显示，呼吸道的不同部位会有着不同的生理环境（如pH值，O2浓度，气体颗粒物的大小），这就造就了微生物群落结构沿着呼吸道存在着丰富度、多样性的变化（图1）。（说人话就是，你鼻子里面的菌群和你肺里的菌群是不一样的，不仅长的不一样，数量也不一样）

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那菌群多样性高了比较好，还是低了比较好？
一般来说，生态系统中的物种组成越复杂，物种多样性越高，这个生态系统就越稳定，越容易保持生态平衡。其实人体中的微生物生态也是一个道理的，菌群多样性越高，微生物的动态平衡也越不容易被打破，越容易为人体保持一个健康的体内环境。比如在肠道中，细菌多样性越高，发生肥胖、肠炎等疾病的概率越低。急性中耳炎就与菌群的多样性减少有关。
但是事无绝对，在有些组织中，比如女性的阴道，较低的菌群多样性有利于避免细菌性阴道炎、早产等疾病。
疾病的发生不仅仅与多样性有关，还与菌群的组成有关2. 有一些关键性的种类，比如狡诈菌（Dolosigranulum spp.）和棒状杆菌（Corynebacterium）对整个呼吸道健康有着极大的决定作用。

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2菌群对呼吸道健康有哪些影响？

呼吸道菌群会在方方面面捍卫人类呼吸道健康。例如，上呼吸道的原著菌群会通过定植抗力（colonization resistance，CR），有效阻止病原菌在上呼吸道黏膜表面定殖，从而减小人类肺部感染的机率3。即使致病菌在黏膜上发生了定植，其生长、繁殖、扩展也会受到正常菌群的制约。毕竟就这么大点地儿，先来后到，先到先得。
再者，呼吸道的正常菌群还会与寄主的免疫系统配合，共同抵抗病原菌入侵。比如说，有了流感嗜血杆菌的配合，中性粒细胞杀死肺炎链球菌的能力会更强。
此外，菌群还会影响胎儿呼吸道的生长发育4。例如，与正常的新生小鼠相比，在无菌条件培养下的新生小鼠肺较小，成熟的肺泡较少。
不过，小昌还是忍不住要说，只有当你把菌群这位大爷伺候好了，他才会老老实实出钱出力。如果你惹毛了他，他可是会胳膊肘往外拐的……
那么，问题来了，我们怎么去伺候这位大爷？

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3影响呼吸道菌群的因素有哪些？

影响呼吸道菌群的因素有寄主先天的因素，也有环境因素。
基因会影响着菌群的多样性。就像有些人天生怎么吃都不会胖一样（羡慕嫉妒恨），有些人一出生呼吸道中菌群密度也会较常人大5。
自然分娩和母乳喂养更有助于婴儿形成健康的菌群。母乳中会含有健康的菌群，比如双歧杆菌（Bifidobacterium spp.）和乳酸杆菌（Lactobacillus spp.）6,7对婴儿的呼吸道健康有着有益的影响。（母爱真的是无微不至的爱，感谢所有的妈妈）




抗生素的使用对菌群的影响也是不容忽视的。抗生素一方面可以帮助人类治疗疾病，另一方面，在杀死致病菌的同时，抗生素也会导致有益菌群的减少。所以，当使用抗生素之后，很可能会因为呼吸道益生菌的减少而增加再次感染的可能性8.
如果很不幸，我小时候不是顺产，并且一直是喝奶粉的，基因还不好，最近还因为感冒刚刚吃了点头孢氨苄，这是不是代表我的菌群没救了呢？
当然不是啦。去个PM2.5的值达标的城市，有良好的生活习惯，不吸烟，开心一点，比什么都重要。

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4同样都是微生物，免疫系统是怎样分清“敌”和“我”的？

这就是人类免疫系统的聪明之处，对菌群具有选择作用。




人体的固有菌群通常会定殖于呼吸道黏膜表面的黏液中。黏液中的抗菌因子和巨噬细胞较少，并且会有M细胞识别正常菌群，传递信号使树突细胞处于耐受状态。这些都有利于正常菌群不受免疫系统的排斥。而在黏液的表面，当有外来微生物入侵时，寄主会产生抗菌肽(AMPs)和免疫球蛋白A (IgA)，阻止外来的菌群的定殖9,10。
不仅仅是在呼吸道黏膜上，在肺泡中也有维持正常菌群的机制。早期菌群在肺泡中的定殖可以使肺部产生一定的免疫耐受性。定殖的菌群可以诱发CXCL16基因的低表达，从而减少iNKT细胞的含量，再通过PDL1介导产生耐受性树突细胞，从而有利于正常菌群在肺泡中生存。
就这样，菌群有了安家之所。但是天下没有免费的午餐，我让你住我家，你就得帮我挡强盗。当有外来微生物入侵时，正常菌群会分泌信号因子激发免疫系统的活性，帮助免疫细胞，如中性粒细胞、树突细胞，消除外来的致病微生物。