Immunity：建立新的候选HIV疫苗基准

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开发抵抗HIV感染的疫苗已经证实是非常困难的，原因之一在于初始前体B细胞（naïve precursor B cell）被认为在普通人体内是非常罕见的。初始前体B细胞能够产生分泌广泛中和抗体的成熟B细胞。产生广泛中和抗体是成功地开发基于抗体的HIV疫苗所必需的。

如今，在一项新的研究中，来自美国拉霍亚过敏与免疫学研究所和斯克里普斯研究所的研究人员证实尽管这些初始前体B细胞较少地存在，但是它们在合适的条件下能够成功地战胜它们的B细胞竞争者。相关研究结果于2017年12月26日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Precursor Frequency and Affinity Determine B Cell Competitive Fitness in Germinal Centers, Tested with Germline-Targeting HIV Vaccine Immunogens”。论文通信作者为拉霍亚过敏与免疫学研究所的Shane Crotty博士、斯克里普斯研究所的William R. Schief博士和David Nemazee博士。

图片来自Immunity, doi:10.1016/j.immuni.2017.11.023。

Crotty说，“我们在早期的一项研究中已证实我们能够在大多数人体内发现这些初始前体B细胞，但是它们的数量非常少，大约占一百万分之一。我们不知道是否有足够的细胞来诱导有效的免疫反应。当前的这项研究建立了确定的基准，以便在开展临床试验之前供候选HIV疫苗进行比较。”

论文第一作者、拉霍亚过敏与免疫学研究所博士后研究员Robert Abbott博士说，“随着疫苗领域变得越来越复杂，我们需要理解良好疫苗设计的要求，因此我们能够引发我们想要的免疫反应，而不是竞争性的免疫反应。我们发现当你将初始前体B细胞的比例降至一百万分之一，候选疫苗的亲和力就成为B细胞取得竞争成功的一个独特的分离因素。”

生发中心，即淋巴结内的特定区域，是免疫优势竞争展开的中心舞台。在B细胞能够产生中和抗体之前，它们经历一个竞争性的多步骤过程，从而选择性地促进产生与HIV或其他的免疫刺激剂结合得最好的抗体的B细胞增殖。B细胞经历了一个被称作亲和力成熟的特定过程，在这个过程中，它们连续地经历多轮突变和选择，最终导致越来越好的抗病毒抗体产生。

Abbott说，“在某些情况下，B细胞实际上必须改变它们的正常DNA，以便随着时间的推移，能够有效地追赶HIV”。在产生广泛中和抗体的B细胞中，鉴于HIV试图逃避免疫反应，所产生的这些中和抗体能够结合在不同人中快速发生的很多HIV变异体，B细胞中发生的突变水平能够非常高，这就会改变30%～50%编码这些中和抗体的基因。这有助于解释为何HIV感染者开始产生这些中和抗体需要数年的时间。但是，鉴于常规的疫苗接种方案不可能产生实现保护性的抗病毒免疫反应所需的足够突变，它也对HIV疫苗开发提出了独特的挑战。

这导致Schief博士想出了一个复杂的多步骤过程，该过程旨在引导B细胞越来越接近产生广泛中和抗体。该过程是基于利用一系列逐渐变化的免疫原进行疫苗接种，这些免疫原是与用于引发免疫反应的HIV相关的物质。这个过程相当于利用作为中间步骤的五边形，教导识别正方形的B细胞结合到圆形上。

这些研究人员研究的这种疫苗接种步骤是第一步，旨在扩大合适的初始前体B细胞数量。为了评估在第一步中的免疫原亲和力和初始前体B细胞比例，他们开发出一种小鼠模型，从而允许他们概括生理学上的人B细胞比例。他们特别对产生“VRC01类型”抗体的B细胞特别感兴趣，这些抗体是在HIV感染者中发现的最好的广泛中和抗体之一。

Crotty说，“这项研究的想法是找到关注看起来处于正确方向的B细胞并教导它们迈向正确发育方向的捷径。在这一步骤之后，接受免疫接种的人不会产生中和抗体，但是这种想法是获得更多的初始前体B细胞，这些初始前体B细胞在一些其他的帮助和进一步的免疫接种后，能够发育成产生中和抗体的B细胞。”Crotty预测道，这是一个通用的疫苗策略，之前从未在人体中测试过，但是只要采用合适的免疫原，它就能够起作用。
参考资料：

Robert K. Abbott, Jeong Hyun Lee, Sergey Menis et al. Precursor Frequency and Affinity Determine B Cell Competitive Fitness in Germinal Centers, Tested with Germline-Targeting HIV Vaccine Immunogens. Immunity, Published online: 26 December 2017, doi:10.1016/j.immuni.2017.11.023