FDA授予抗巨细胞病毒感染新药Maribavir突破性药物资格

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英国制药商夏尔（Shire）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予实验性抗病毒药物maribavir（SHP620）治疗移植患者巨细胞病毒（CMV）感染的突破性药物资格（BTD）。maribavir属于名为苯并咪唑核苷的一类药物，该药是一种口服可生物利用的抗病毒疗法，目前正处于III期临床开发，评估在伴有CMV感染且对当前标准的CMV治疗药物耐药或难治的造血干细胞移植或实体器官移植受者中的治疗潜力。

maribavir靶向抑制CMV的UL97蛋白激酶，从而潜在影响CMV复制的几个关键过程，包括病毒DNA复制、病毒基因表达、衣壳化以及成熟衣壳从受感染细胞的细胞核中逃逸。此前，在美国和欧盟，maribavir均已被授予用于高危患者群体治疗临床严重CMV病毒血症以及用于免疫受损患者治疗CMV疾病的孤儿药地位。

Shire研发全球主管Andreas Busch表示，maribavir有望解决对当前可用抗病毒疗法产生耐药或难治的移植患者群体中存在的关键医疗需求。此次FDA授予maribavir BTD，标志着该药临床开发的一个重要里程碑。

BTD是FDA在2012年创建的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

CMV是β疱疹病毒亚科的DNA病毒，具有高度的种属特异性，人类是人巨细胞病毒（HCMV）的唯一宿主。CMV是一种常见的病毒，可感染所有年龄段的人群。在美国，到40岁时，有超过半数的成年人已经感染CMV，大多数没有相关症状和体征。然而，在免疫力低下（包括器官或干细胞移植受者）的人群中，CMV感染是一种严重的临床并发症，可导致组织侵入性疾病，并最终致命。其感染的特征是发热、白细胞减少和血小板减少，同时伴有或不伴有器官功能障碍。在高危移植受者中，目前采取2种主要的策略用于预防巨细胞病毒感染：（1）用抗CMV药物进行预防性治疗，（2）监测并先发治疗，又称抢先治疗。现有的抗病毒疗法可用于治疗CMV，但这些疗法可能因副作用和/或耐药性而应用受限。

此次BTD是基于2项II期临床研究的数据。其中一项研究在120例接受造血干细胞移植或实体器官移植的12岁及以上移植受者中开展，这些患者存在CMV感染（血浆中病毒DNA≥1000拷贝/毫升）且对标准治疗药物缬更昔洛韦（valganciclovir）/更昔洛韦（ganciclovir）或膦甲酸（foscarnet）耐药或难治。研究中，患者随机分配至3种剂量maribavir（400mg，800mg，1200mg，每日口服2次）治疗24周。主要疗效终点是治疗6周内确认无法检出血浆CMV DNA的患者比例，主要安全性分析集中于治疗相关不良事件发生率。

研究结果显示，有67%（n=80/120）的患者达到了主要疗效终点（95%CI:57-75）。具体而言，400mg、800mg、1200mg剂量maribavir治疗组实现主要疗效终点的患者比例分别为70%（95%CI:53-83）、63（95%CI:46-77）、67%（95%CI:51-81）。研究中，有30例发生CMV感染复发，400mg、800mg、1200mg剂量maribavir治疗组中分别发生了7例、11例、12例。

安全性方面，最常见的不良事件（AE）为味觉障碍（Dysgeusia），在所有患者中的发生率为64%，其中400mg、800mg、1200mg剂量maribavir治疗组中发生率分别为60%、63%、73%。在所有剂量组中，其他的治疗过程中发生的AE（发生率≥20%）包括恶心、呕吐、CMV感染、腹泻、疲劳、贫血。在10%的患者中发生了免疫抑制药物水平增加。该研究中，27%的患者死于任何AE，其中一例（多器官衰竭）被认为可能与研究药物有关。

默沙东Prevymis：过去15年来批准治疗CMV感染的首个新药

2017年11月，默沙东研发的一款抗病毒药物Prevymis（letermovir）片剂和静脉制剂获得美国FDA批准，用于CMV血清学阳性的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）成人受者（R+），预防CMV感染。此次批准使Prevymis成为美国市场在过去15年来批准用于治疗CMV感染的首个新药。

与maribavir不同，letermovir属于一类新的非核苷类CMV抑制剂（3,4-二氢喹唑啉），通过靶向CMV病毒终止酶（terminase）复合物抑制病毒的复制。在美国和欧盟，letermovir之前均被授予了用于高危群体预防CMV感染的孤儿药地位。（新浪医药编译/newborn）

文章参考来源：Shire Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Maribavir, an Investigational Treatment for Cytomegalovirus (CMV) Infection in Transplant Patients