武汉大学梁毅实验室关于类朊病毒蛋白SOD1的研究取得新进展

rentianyixu

2018年1月，国际学术期刊和转化医学主流期刊之一的《Cell Death & Disease》（IF=5.965）在线发表了病毒学国家重点实验室梁毅教授团队的最新研究成果，论文题为Pathological hydrogen peroxide triggers the fibrillization of wild-type SOD1 via sulfenic acid modification of Cys-111（《病理过氧化氢引发“渐冻症”相关蛋白质SOD1次磺酸化修饰和积聚》）。该工作建立了病理浓度过氧化氢对类朊病毒蛋白SOD1和TDP-43积聚和细胞毒性的调控模型，为研究病理过氧化氢以及次磺酸化修饰在散发型ALS发病机制中的作用提供了有用的线索。

       铜锌超氧化物歧化酶（SOD1）以及TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）在中枢神经系统的运动神经元以及星形胶质细胞中形成的纤维样聚集体是神经退行性疾病肌萎缩性脊髓侧索硬化症（“渐冻症”，ALS）的主要病理特征之一。探索SOD1和TDP-43异常的翻译后修饰和错误折叠的机制是研究ALS的主要方向之一。过氧化氢是SOD1催化歧化超氧阴离子反应的产物之一。梁毅教授研究组研究了病理过氧化氢对野生型SOD1和野生型TDP-43积聚的影响，发现无论在体外还是在活的神经细胞中，病理浓度过氧化氢都可以使得野生型SOD1发生次磺酸化修饰，而且这种可逆的氧化修饰对于SOD1生长纤维和发挥病理功能至关重要；次磺酸化修饰的SOD1寡聚体具有Prion-like的特性，能够诱导神经细胞中正常的野生型SOD1在胞质中发生异常积聚，同时诱导野生型TDP-43错误定位和在胞质中发生异常积聚，最终导致神经细胞发生凋亡；该研究组还运用免疫共沉淀和酶联免疫的方法检测了ALS病人的脑脊液样本和相同年龄段的对照组脑脊液样本，发现散发型ALS病人脑脊液样本中的次磺酸化修饰SOD1水平显著高于对照组脑脊液样本，但散发型ALS病人脑脊液样本中的总SOD1水平并没有显著高于对照组脑脊液样本，因此次磺酸化修饰SOD1可能是散发性ALS早期诊断生化指标。脑脊液中次磺酸化修饰的SOD1与散发型ALS的相关性这一发现将为早期ALS的诊断和治疗提供一条全新的途径。

       博士研究生徐文倡为该论文的第一作者，梁毅教授和华中科技大学同济医院张旻教授为通讯作者。该工作得到了科技部和国家自然科学基金的支持。

图示：次磺酸化修饰SOD1水平在散发型ALS病人脑脊液样本中显著升高