2018年1月HIV研究亮点进展

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人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

据WHO统计，2015年全世界约有3670万人HIV携带者，其中大部分都在低中等收入国家。据估计2015年新感染HIV的人数约为210万人。迄今为止已经有3500万人死于HIV感染，其中2015年有110万人。自1987年WHO宣布HIV大流行以来，HIV感染已经导致了3900万人死亡，目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的1月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

1.Lancet子刊：鉴定出增加女性感染上HIV风险的7种细菌种类
doi:10.1016/S1473-3099(18)30058-6

在一项新的研究中，利用多年来在六个非洲国家收集的数据，来自美国弗雷德-哈金森癌症研究中心、华盛顿大学、加州大学旧金山分校和肯尼亚内罗毕大学、肯尼亚医学研究所、肯尼亚国家医院的研究人员查明7种细菌物种当高浓度地存在于女性的阴道时，可能会显著增加她们感染上HIV的风险。相关研究结果于2018年1月25日在线发表在Lancet Infectious Diseases期刊上，论文标题为“Evaluation of the association between the concentrations of key vaginal bacteria and the increased risk of HIV acquisition in African women from five cohorts: a nested case-control study”。论文通信作者兼论文第一作者为华盛顿大学流行病学家Scott McClelland博士。

感染人细胞的HIV，图片来自NIH。

在与更高的HIV感染风险相关的7种细菌物种中，最为显著的是1型微单胞菌（Parvimonas Type 1），它是一种常见的并不特别令人担忧的细菌。不过，这些研究人员发现，那些携带着高浓度的1型微单胞菌的女性要比那些没有携带着高浓度的的1型微单胞菌的女性有更高的几率（为后者的1～4.6倍）感染上HIV。

与HIV感染风险最高增加相关联的7种不好的细菌物种是1型和2型微单胞菌、不解糖卟啉孪生球菌（Gemella asaccharolytica）、人型支原体（Mycoplasma hominis）、纤毛菌（Leptotrichia/Sneathia）、1型孪生菌（Eggerthella species Type 1）和阴道巨型球菌（vaginal Megasphaera）。

2.PNAS：开发出一种更好的HIV唾液测试方法
doi:10.1073/pnas.1711004115

当涉及筛选人们是否感染上HIV时，公共卫生官员面临着一个艰难的选择：开展一种可靠的血液测试，以便能够较早地检测感染，但是很少有人会自愿使用，或者利用唾液开展一种方便的测试，但是在感染的初始阶段，这种测试是不那么可靠的。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学、阿拉米达县公共卫生实验室和加州大学旧金山分校的研究人员开发出的一种新型测试方法可能会改变这一点。这种新型测试方法将在测试杯中吐口水的便利性与血液测试的可靠性结合在一起。相关研究结果于2018年1月22日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Antibody detection by agglutination–PCR (ADAP) enables early diagnosis of HIV infection by oral fluid analysis”。

在这项新的研究中，这些研究人员的工作就是如何更容易地检测HIV感染者唾液中存在的少量抗体。为此，他们采取一种间接的方法。他们并不去寻找这些抗体本身，而是寻找抗体能够做些什么。

这些研究人员利用了抗体的一个关键特征---它们有两个臂，每个臂都很容易地附着到诸如HIV之类的病毒上。他们获取部分HIV，将它们附着到一种DNA片段的一半或另一半上。随后，他们将这些经过修饰的HIV加入到唾液样本中。如果这种样本含有HIV抗体，那么它们的两个臂就会抓住这些经过修饰的HIV，将这种DNA片段的两个半部分连成一条连续的链。一旦产生这种完整的DNA片段，就可很容易地利用标准的实验室技术加以检测。这一切都能够不需要采集血液样本，也不需要利用太多的技术来处理采集的样本。

3.JCI：潜伏的HIV病毒库天生就抵抗CD8+ T细胞
doi:10.1172/JCI97555

最新的利用“激活并消灭（kick-and-kill）”方法清除HIV的研究揭示了寻找一种HIV治愈方法所面临的一种潜在障碍。来自美国乔治华盛顿大学的研究人员发现潜伏的HIV病毒库（latent HIV reservoir）对CD8+ T细胞表现出抵抗性，其中作为一种白细胞，CD8+ T细胞的主要功能是杀死被感染的细胞。相关研究结果于2018年1月22月发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Latent HIV reservoirs exhibit inherent resistance to elimination by CD8+ T cells”。

这项研究发现潜伏的HIV病毒库对CD8+ T细胞表现出天生的抵抗性。

4.Nature：HIV研究重大进展！揭示乌白眉猴遭受SIV感染却不产生AIDS之谜
doi:10.1038/nature25140

和平共处，而不是战争：这就是在西非发现的一种被称作乌白眉猴（sooty mangabey）的猴类物种处理猿猴免疫缺损病毒（simian immunodeficiency virus, SIV，与HIV存在着密切的同缘关系）感染并避免产生类似获得性免疫缺陷综合征（AIDS，俗称艾滋病）的疾病的方式。相关研究结果发表在2018年1月4日的Nature期刊上，论文标题为“Sooty mangabey genome sequence provides insight into AIDS resistance in a natural SIV host”。

乌白眉猴（Sooty mangabey），图片来自Yerkes National Primate Research Center, Emory University。

为了了解乌白眉猴如何实现这一重要的健康壮举，在美国埃默里大学耶基斯国家灵长类动物研究中心微生物学与免疫学主任Guido Silvestri博士的领导下，研究人员对乌白眉猴的基因组进行了测序。通过与人类和其他非人灵长类动物的基因组进行比较，他们发现了可能对人类HIV感染者有用的线索。通过研究SIV和它的天然宿主如何在不产生AIDS的情形下共存可能改善对HIV感染者的长期治疗，降低HIV的母婴传播，并且指导HIV疫苗开发。

乌白眉猴和其他的猴子，如黑脸山魈（drill）和非洲绿猴，都是SIV的天然宿主。当被这种病毒感染时，它们维持健康的免疫细胞水平，不会进展到AIDS。这种保护与恒河猴等非天然宿主形成鲜明对比，这是因为后者遭受SIV感染后产生类似AIDS的疾病，使其成为理解人类HIV感染的动物模型。遗传分析表明人类的HIV感染是通过非人灵长类动物（包括黑猩猩和乌白眉猴）之间的多次跨物种传播SIV而产生的。

Palesch说，“我们发现乌白眉猴基因组编码的免疫系统蛋白存在着两个很大的差异，我们希望这将帮助我们更好地理解为何乌白眉猴尽管遭受SIV感染而不会产生AIDS。”

重大区别之一是免疫细胞上的粘附分子。这种被称作ICAM2的粘附分子在乌白眉猴中是没有功能的。 ICAM2基因的缺失似乎仅在乌白眉猴中发生，而在SIV的其他天然宿主或其他灵长类动物（如狒狒和猕猴）中则没有发生。

此外，乌白眉猴的TLR4（toll样受体4）蛋白发生改变，这会损害它的功能。TLR4是先天性免疫感应的一部分，并且会被细菌膜成分激活。

5.Sci Trans Med：肠道蛋白与HIV感染风险存在相关性
doi:10.1126/scitranslmed.aam6354

最近，科学家们首次发现了在HIV感染过程中高表达肠道"归巢"蛋白a4b7的关键免疫细胞对于患者健康水平的影响。在这项研究中，作者发现对于体内a4b7表达量较高CD4 T细胞的数量较多的女性来说，他们感染HIV的几率更高，而且病毒破坏机体免疫系统的速率也越快。相关结果发表在最近一期的《Science Translational Medicine》杂志上。

作者首先比较了59名感染HIV之前的患者以及106名健康人体内CD4 T细胞中高表达a4b7蛋白的亚群的比例。结果显示，高表达a4b7的CD4 T细胞的比例在一定程度上影响了感染HIV的风险。具体地，该亚群细胞数量每上升1%，那么患HIV的风险就会上升18%左右。

此外，a4b7蛋白高表达亚群细胞的比例还会影响HIV破坏机体免疫系统的速度（将近两倍左右）。其中的分子机制可能与HIV破坏肠道稳态有关，因为研究者们发现a4b7的高水平表达伴随着肠道损伤生物标志物的水平的上升。

研究者们发现，HIV能够在感染早期靶向性识别高表达a4b7蛋白的CD4 T细胞，而在感染早期进行抗逆转录酶治疗（ART）并不能够阻止CD4 T细胞的损失或者促进损伤细胞的重建。

6.PLoS Pathog：感染早期阴道-血液屏障可防止HIV进入血液！使HIV在血液中的遗传多样性低于阴道！
doi:10.1371/journal.ppat.1006754

近日，一项开创性研究表明感染早期1型人免疫缺陷病毒（HIV-1）在阴道中的遗传多样性高于血液中的多样性。这项研究发表在PLOS Pathogens上，表明阴道和血液中存在遗传瓶颈效应。 当HIV-1通过性交由男性传染给女性时，它在进入血液之前必须穿过并传染不同的阴道组织。过去的研究表明一个病人的系统感染通常由血液中的单一遗传变异HIV-1造成。科学家们猜想阴道在最初可能感染了遗传物质不同的HIV-1病毒，然后在病毒穿过阴道组织进入血液过程中被过滤只剩下一种。

为了更清楚地明白这种遗传瓶颈，加拿大西安大略大学的Katja Klein及其同事进行了第一个比较最新感染人群的阴道和血液中的HIV-1遗传多样性的研究。他们收集了75个在7个月内感染HIV-1的女性的阴道和血浆中的HIV-1病毒，并进行了新一代深度测序。

他们的结果表明每个人阴道中平均存在5.7种遗产物质不同的HIV-1，而血液中仅含有1.7种。这些结果与病人感染的HIV-1亚型、病人是否使用激素类避孕药以及性伴侣数量无关。

这项发现证实了感染早期阴道和血液之间存在遗传瓶颈效应使多数遗传变异的HIV-1难以进入血液。这将改善人们对性传播的认识，从而促进防止HIV-1感染的疫苗或者治疗方法。

7.AIDS Res Hum Retrov：首个HIV治愈者呼吁公众支持HIV资金资助
doi:10.1089/aid.2017.0318

迄今为止，全世界只报道了仅有的一名“柏林病人”Timothy Ray Brown被认为完全治愈了HIV。

在骨髓干细胞移植治愈了Timothy Ray Brown的HIV感染十年后，尽管公众对找到HIV治愈方法的前景感到绝望，但是Timothy Ray Brown仍然乐观地认为，只要资金充足的话，科学界和医学界定会实现这一点。在AIDS Research and Human Retroviruses期刊的最新一期中，他发表了一篇标题为“Timothy Ray Brown's Continuing Activism Toward Curing HIV”的论文，在这篇论文中描述了他近期的活动以及他感到悲观和乐观的依据。

在他的“治愈10周年纪念日”的繁忙活动安排中，Timothy Ray Brown“在去年了解到一些令我失望的事情......我参加了两次HIV治愈研讨会......来自许多参与者的回应令我感到吃惊。也许我误解了，但是我想说他们中的大多数人都表示他们担心HIV感染被治愈。这主要是因为他们害怕这会严重影响他们的生活：他们会失去目前的所有或者大部分的好处。”

8.NEJM：广泛中和抗体组合使用有望治疗HIV感染？
doi:10.1056/NEJMcibr1712494

HIV发生突变的能力一直是疫苗开发面临的一项重大挑战。当人体产生靶向HIV外膜蛋白的抗体时，这种蛋白会发生改变，这就阻止这些循环抗体中和它的能力。然而，近期的测试了三种广泛中和抗体（broadly neutralizing antibodies,bnAb）多价组合的研究在HIV预防的动物模型中取得了有希望的结果。如今，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的两名研究人员在New England Journal of Medicine期刊上发表的一篇标题为“Countering HIV — Three’s the Charm?”的论文中描述了bnAb在HIV预防、治疗和治愈策略方面的潜力。



论文共同作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学教授J. Victor Garcia博士说，“三特异性抗体能够比单特异性抗体和双特异性抗体结合更广泛的病毒颗粒。三特异性抗体也可能在粘膜表面上和更深的组织内更加有效地阻止感染，并且中和更广泛的病毒颗粒。”

这两名作者还详细介绍了bnAb如何可能改变HIV治疗和治愈研究。bnAb可能促进人们部署长效的抗逆转录病毒疗法，这对那些目前每天服用药物来控制体内HIV的患者来说将是一个有吸引力的替代选择。在HIV治愈领域，bnAb可能与潜伏逆转试剂（latency reversing agent）配合使用以便靶向清除这种病毒。

9.PNAS：重磅级成果！科学家有望开发出一种长效、低毒性的HIV药物
doi:10.1073/pnas.1717932115

日前，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的题为“From in silico hit to long-acting late-stage preclinical candidate to combat HIV-1 infection”的研究报告中，来自耶鲁大学的研究人员成功检测了一种化合物在抑制HIV，保护机体免疫细胞上的作用效果，同时这种药物单一剂量使用时还能维持数周的作用效果。

本文研究基于研究人员Karen S. Anderson其同事前期的研究成果，此前研究人员利用基于计算机和结构的设计方法开发出了一类新型化合物，其能有效靶向作用对HIV复制非常关键的蛋白质；随后研究人员对这类化合物进行了优化来增强其作用潜力、降低其毒性作用，并且改善药物样的特性，目的在于开发出新型潜在的临床前候选药物，通过联合研究后，研究人员在移植了人类红细胞且感染HIV的小鼠模型中成功检测了这种候选药物。

在人源化的小鼠中，这种化合物能够实现HIV疗法治疗的主要目标，其能抑制病毒使其在患者血液中检测不到，同时还能保护机体免疫细胞免于病毒感染，此外这种化合物还能同当前已经被批准的HIV药物联合使用发挥作用。研究人员发现，单一剂量的化合物所产生的保护性效应或许能持续一个月，同时这种化合物可以用长效的纳米粒子进行运输。

10.Nat Commun：科学家阐明HIV相关痴呆症发生的分子机制
doi:10.1038/s41467-017-01795-8

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自美国西北大学的研究人员通过研究首次鉴别除了引发HIV患者神经变性的分子过程，同时研究人员成功抑制了该病变过程。

HIV并不会感染神经元，因为病毒并没有合适的受体，长期以来研究人员一直知道β淀粉样蛋白的水平会发生升高，但并不知道为何这种蛋白会过量产生以应对感染。这项研究中研究人员Naghavi及其同事就进行了一项大规模的实验寻找细胞中蛋白和Gag蛋白（HIV的重要蛋白）之间的相互作用关联，很多蛋白能够结合Gag，但其中有一种蛋白特别突出，即膜相关的淀粉样蛋白前体（app）能够被加工来制造具有毒性的β淀粉样蛋白。

研究者说道，我们都知道，APP是β淀粉样蛋白的前体，因此我们想要寻找APP，同时还在感染的巨噬细胞和小神经胶质细胞中发现APP转化成为β淀粉样蛋白的水平会增加。巨噬细胞和小神经胶质细胞是HIV能够感染的两类非神经性的大脑细胞，在这些细胞中，APP能干扰HIV的感染，而作为回应，HIV也会试图绕过这一障碍。在巨噬细胞和小神经胶质细胞感染期间，HIV的Gag蛋白会促进app的加工，从而降低细胞接收的耐受性，而这对于产生毒性β淀粉样蛋白或许具有一定的副作用。

当药物阻断APP加工时，其就会降低β淀粉样蛋白的水平，并增加APP的水平，最后产生综合性效应，即降低神经变性的水平，同时维持APP原有的阻断感染的能力。这项研究中研究人员阐明了如何利用药物来阻断HIV的复制以及治疗HIV相关的痴呆症，后期他们还想通过研究阐明是否app会影响其它嗜神经性病毒的复制，比如寨卡病毒或巨细胞病毒等。然而将相关的研究结果转化成为能在患者机体中发挥作用的药物，或许还有很长一段路要走，具有期望效应的化合物或许对于人类机体有一定毒性，因此寻找一种能够调节γ分泌酶的无毒药物或许是研究人员下一阶段需要研究的重点。

11.PLoS Pathog：未来基因疗法真的能够有效清除HIV吗？
doi:10.1371/journal.ppat.1006753

近日，一项发表在国际杂志PLoS Pathogens上的研究报告中，来自加利福尼亚大学的研究人员通过研究发现，基因疗法或许有望清除HIV感染患者机体中的病毒，文章中研究人员对猴子进行研究，他们研究的核心是围绕着使用嵌合抗原受体（CAR）基因，研究者发现，利用工程化的细胞就能有效摧毁HIV感染的细胞。

这项研究的新颖之处就在于研究人员可以双重利用干细胞和CAR来靶向作用HIV；首先研究人员对CAR进行遗传工程化操作让其寻找并且结合人类/猿类的免疫缺陷病毒（SHIV），这是一种实验室工程化的HIV杂交病毒，其包含人类病毒和猿类病毒，随后研究者对特定造血干细胞中的DNA进行修饰使其可以携带杀灭SHIV的CAR，接下来研究人员将细胞引入到四只被SHIV感染的雄性幼年猕猴的血液中，这种工程化的细胞就能成功在每一只猴子的骨髓中“定居”，细胞能够在机体中不断移动，靶向作用并且杀灭SHIV感染的细胞，同时并不会产生任何副作用。

研究者Kitchen说道，这种基于干细胞的方法的有点就在于其中一种细胞能被移植到机体中，其能够持续产生新的T细胞来靶向作用携带HIV的细胞。目前研究人员正在计划在未来2-3年内进行人类机体的临床试验，此外研究人员还认为，CAR未来或许需要与抗逆转录病毒疗法一起运用，CAR疗法目前在癌症治疗中取得了许多突破性的成果，因此未来其非常有望用于成功清除HIV的研究中。