肠道微生物最新研究进展

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肠道是人体最大的消化和排毒器官，其回旋盘转的结构被形象地称为人体第二大脑。肠道中寄生着数以计亿的细菌，它们是人体内最重要的一种外环境，各种微生物按一定比例组合，相互制约，相互依存，在质和量上形成一种生态平衡。然而肠道菌群并不都是人类的朋友，按特性来讲，它们可分为3大类，即好菌、坏菌和中性菌。当人体肠道中好菌比例下降而坏菌数量上升时，人体免疫力下降，极易导致多种疾病的发生。

研究表明，肠道菌群紊乱与多种疾病的发生密切相关，如消化系统疾病、内分泌系统疾病、精神系统疾病、自身免疫性疾病以及一些感染性疾病。
1.Cell：震惊！肠道细菌在生酮饮食的抗癫痫作用中起着关键作用
doi:10.1016/j.cell.2018.04.027

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员鉴定出在高脂肪低碳水化合物生酮饮食（high-fat, low-carbohydrate ketogenic diet）的抗癫痫作用中起着重要作用的特定肠道细菌。这项研究是首次建立癫痫易感性和肠道菌群---人体肠道中存在着的100万亿个左右的细菌和其他微生物---之间的因果关系。相关研究结果于2018年5月24日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet”。论文通信作者为加州大学洛杉矶分校综合生物学与生理学助理教授Elaine Hsiao博士。

图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.04.027。

Hsiao说，这种生酮饮食具有许多健康益处，包括对抗癫痫药物不作出反应的癫痫患儿遭受更少的癫痫发作。然而，人们对这种饮食如何帮助癫痫患儿一直没有给出明确的解释。在这项将小鼠作为更全面理解癫痫的动物模型的研究中，这些研究人员发现这种饮食在不到四天的时间内就会大幅改变肠道菌群，而且吃这种饮食的小鼠的癫痫发作显著减少。

为了测试肠道菌群对阻止癫痫发作是否是重要的，这些研究人员分析了生酮饮食对两种小鼠的影响：那些在无菌实验室环境中作为无菌饲养的小鼠，以及那些用抗生素治疗来杀灭肠道微生物的小鼠。论文第一作者、Hsiao实验室研究生Christine Olson 说，“在这两种小鼠下，我们发现生酮饮食不再有效地阻止癫痫发作。 这表明肠道菌群对这种饮食有效地减少癫痫发作是必需的。”

接着他们鉴定出两种类型的细菌---Akkermansia muciniphila和Parabacteroides，这种生酮饮食会增加它们的水平，而且它们在提供这种保护中发挥着关键作用。

有了这些新知识，这些研究人员研究了给予这两种细菌的无菌小鼠。Olson说，“我们发现如果我们能够一起给予这两种特定的细菌，那么我们就能够恢复生酮饮食对这种这些小鼠的保护作用。如果我们进给予这两种细菌中的一种，那么它们就不会阻止癫痫发作。这表明这两种不同的细菌当它们都存在时发挥一种独特的功能。”

这些研究人员测量了肠道、血液和海马体---一个在扩散癫痫中起着重要作用的大脑区域---中的数百种生化物质的水平。他们发现，这些在肠道菌群中的水平可通过生酮饮食加以提高的细菌会以影响海马体中的神经递质的方式改变肠道和血液中的生化物质水平。

这些细菌是如何做到这一点的？论文共同作者、Hsiao实验室博士后学者Helen Vuong 说，“这些细菌增加大脑中的γ-氨基丁酸（GABA）---一种沉默神经元的神经递质---相对于大脑中的谷氨酸---一种激活神经元使之放电的神经递质---的水平。”

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2.Cell：震惊！肠道细菌以性别特异性的方式影响大脑中的免疫细胞
doi:10.1016/j.cell.2017.11.042

在一项新的研究中，来自新加坡科技研究局（A*STAR）和法国巴黎文理研究大学的研究人员发现小鼠大脑中的免疫细胞对肠道细菌变化作出不同的反应，这种反应差异取决于小鼠是雄性还是雌性，以及它是小鼠胎儿还是成年小鼠。这一发现对大脑发育和疾病产生潜在的影响。相关研究结果发表在Cell期刊上，论文标题为“Microbiome Influences Prenatal and Adult Microglia in a Sex-Specific Manner”。论文通信作者为新加坡科技研究局的Florent Ginhoux和巴黎文理研究大学的Sonia Garel。 近期，科学家们已发现越来越多的证据证实我们消化系统中的细菌（统称为微生物组）能够通过它们产生的代谢产物影响大脑。

在这项新的研究中，这些研究人员发现，这种影响从大脑一直延伸到子宫。通过进行显微镜观察和基因组分析，他们证实在小鼠中，母鼠中的微生物组缺乏会影响发育中胎儿的小胶质细胞，即中枢神经系统中的主要免疫细胞群体之一。

这种对小胶质细胞的影响在雄性小鼠胎儿中要比雌性小鼠胎儿中更加明显。相反地，在成年小鼠中，雌性小鼠要比雄性小鼠对微生物组的缺乏或通过使用抗生素导致的微生物组损耗更加敏感。

这些研究人员迄今为止仍不确定是什么导致这种差异。Ginhoux说：“在发育早期，还没有真正明确的机制来解释为何雄性小鼠对这种变化如此敏感。我们认为可能存在一个关键的发育窗口，在这个发育窗口期间，细胞对环境变化（这里以微生物组缺乏为例）非常敏感。”

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3.Science：肠道微生物组竟能控制肝脏中的抗肿瘤免疫反应
doi:10.1126/science.aan5931; doi:10.1126/science.aat8289

在一项新的研究中，来自美国、德国和泰国的研究人员发现肠道细菌与肝脏中的抗肿瘤免疫反应之间存在关联。他们证实在小鼠肠道中发现的细菌会影响肝脏的抗肿瘤免疫功能。这些发现对理解导致肝癌的机制和开发治疗肝癌的方法产生影响。相关研究结果发表在2018 年5月25日的Science期刊上，论文标题为“Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells”。

为了研究肠道细菌是否会影响肝脏中的肿瘤产生，Greten博士和他的团队对小鼠进行了一系列实验。他们使用了三种小鼠肝癌模型，并发现当他们利用抗生素混合物消灭肠道细菌时，接受抗生素治疗的小鼠形成更少更小的肝脏肿瘤并且降低肿瘤转移到肝脏中。

这些研究人员接下来研究了肝脏中的免疫细胞以便理解消灭肠道细菌如何抑制接受抗生素治疗的小鼠肝脏中的肿瘤生长。抗生素治疗增加了这些小鼠肝脏中的一类被称作称为自然杀伤T细胞（NKT细胞）的免疫细胞的数量。进一步的实验表明在所有的三种小鼠模型中，因 抗生素治疗导致的肝脏肿瘤生长下降依赖于这些NKT细胞。接下来，他们发现这些NKT细胞在肝脏中的积累是由于位于肝脏毛细血管内部的肝窦内皮细胞表面上的CXCL16蛋白表达增加所导致的。

Greten 博士说，“我们问自己，为什么用抗生素治疗的小鼠在它们的这些内皮细胞中产生更多的CXCL16？当时我们发现胆酸（bile acid, 也译作胆汁酸）能够控制CXCL16表达时，这是非常关键的。我们随后开展进一步的研究，发现如果我们用胆酸治疗小鼠，那么我们 实际上能够改变肝脏中的NKT细胞数量，因而改变肝脏中的肿瘤数量。”

最后，这些研究人员发现，一种被称作Clostridium scindens的梭菌物种控制小鼠肠道中的胆酸代谢，并最终控制肝脏中的CXCL16表达、NKT细胞积累和肿瘤生长。

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4.Science：揭示有益细菌利用免疫反应在肠道中安营扎寨
doi:10.1126/science.aaq0926

在一项新的研究中，来自美国加州理工学院的Sarkis Mazmanian教授及其团队证实一种特定类型的有益细菌实际上利用身体的免疫反应使得它能够舒适地在肠道中安营扎寨。相关研究结果于2018年5月3日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Gut microbiota utilize immunoglobulin A for mucosal colonization”。


Mazmanian团队选择研究一种被称作脆弱拟杆菌（Bacterioides fragilis）的细菌。这种特定的细菌种类在包括人类在内的许多哺乳动物的大肠中大量存在，而且Mazmanian团队之前已证实它保护小鼠免受某些炎性疾病和神经疾病（比如炎症性肠病和多发性硬化症）的影响。令人关注的是，尽管存在多种脆弱拟杆菌菌株，但是健康人仅与一种脆弱拟杆菌菌株形成长期的一对一关系。

首先，这些研究人员旨在通过物理观察脆弱拟杆菌所在的位置来研究这种细菌与肠道的共生关系。通过对小鼠肠道样品进行电镜成像，他们能够观察到脆弱拟杆菌聚集在较厚的肠道粘液层（即粘膜层）的深处，靠近肠道表面的上皮细胞。Donaldson和他的和作者们猜测这种空间环境是单个细菌种类站位脚跟并建立稳定的据点所必需的。

这些研究人员接下来旨在确定是什么机制允许脆弱拟杆菌在肠道内的如此一种环境中定植。他们发现每个脆弱拟杆菌都被包裹在较厚的由碳水化合物组成的荚膜中。荚膜通常与试图掩盖自己而免受身体免疫系统识别和攻击的病原菌存在关联。缺乏这种荚膜的突变细菌不能在肠道粘膜层中聚集和栖息。因此，这些研究人员猜测荚膜碳水化合物是脆弱拟杆菌菌株在肠道中独占它们的空间环境所必需的。

鉴于已知细菌荚膜与免疫系统对病原菌作出的免疫反应存在关联，Donaldson和Mazmanian推测免疫系统也可能对脆弱拟杆菌荚膜产生免疫反应。事实上，他们发现抗体，即牢牢抓住特定细菌或病毒并对它们进行标记从而使得其他的免疫细胞吞噬和破坏它们的免疫蛋白，结合到肠道中的脆弱拟杆菌荚膜上。一种特殊类型的抗体，即免疫球蛋白A（IgA）---事实上，在人体中，它是最为大量产生的抗体类型---在整个肠道中发现到，但是它的特异性功能一直是神秘的。

通常，抗体反应意味着致病菌即将死亡。但令人好奇的是，IgA不会对通常在肠道中生存的大多数细菌产生不利影响。就脆弱拟杆菌而言，这些研究人员发现IgA实际上有助这种细菌粘附到肠道上皮细胞上。此外，在缺乏IgA的小鼠中，这种细菌在肠道表面上定植并保持长期稳定方面不太成功。

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5.Nature：什么？肠道细菌竟影响神经系统疾病！
doi:10.1038/s41586-018-0119-x

一项新的研究揭示了肠道与大脑之间的关联性，解开了允许生活在肠道中的微生物的副产物影响神经退行性疾病进展的复杂相互作用。来自美国布莱根妇女医院（BWH）的研究人员一直利用动物模型和来自患者的人细胞来找出参与肠道-大脑连接以及免疫细胞和脑细胞之间交谈的关键参与者。他们确定了一个可能有助于指导多发性硬化症和其他神经系统疾病治疗的通路。相关研究结果于2018年5月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites”。

这项新研究着重关注肠道细菌对两种在中枢神经系统中起主要作用的细胞---小胶质细胞和星形胶质细胞---的影响。小胶质细胞是身体免疫系统的一个组成部分，负责清除中枢神经系统中的斑块、受损细胞和其他需要清除的物质。但是小胶质细胞也能够将诱导神经毒性的化合物分泌到星形胶质细胞表面上。这种损伤被认为会导致许多神经系统疾病，包括多发性硬化症。

布莱根妇女医院的研究人员之前已探究了肠道-大脑连接，并获得对多发性硬化症的新认识。尽管一些研究已探究了来自生活在肠道中的有机体的副产物如何促进大脑中的炎症，但是当前的这项新研究是首次报道肠道细菌产物如何直接作用于小胶质细胞上，从而阻止炎症发生。这些研究人员报道当肠道细菌降解膳食中的色氨酸---一种在火鸡和其他的食物中发现的氨基酸---时，这些肠道细菌产生的副产物通过它们对小胶质细胞的影响限制大脑中的炎症。

为了开展这项新的研究，这些研究人员研究了肠道细菌和饮食变化对多发性硬化症小鼠模型的影响。他们发现由色氨酸降解产生的化合物能够穿过血脑屏障，激活一个限制神经变性的抗炎通路。这些研究人员还研究了来自人多发性硬化症患者的大脑组织样本，发现了也存在相同的抗炎通路和参与者的证据。

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6.Nature：在某些情形下，肠道细菌竟促进白血病产生
doi:10.1038/s41586-018-0125-z

超过15％的60岁以上的人在造血干细胞中发生TET2（tet methylcytosine dioxygenase 2）突变。这些突变被称为体细胞突变，这是因为它们并不是遗传的，而是随着年龄的增加偶然发生的。这些突变在细胞分裂过程中传递给突变细胞的后代，从而让这些患者有患上血癌的风险。

发生TET2突变的造血干细胞相比于其他的造血干细胞具有竞争优势，因此它们开始增殖并使得产生白细胞的细胞所占的比例增加。这种情形被称为不确定潜能的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）。然而，导致从CHIP进展为白血病前体状态（即白血病前期骨髓增生）的触发因素仍是未知的。

在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学的研究人员从CHIP进展为白血病前期骨髓增生依赖于来自扩散到外周器官的肠道细菌（在正常情形下，它们存在于肠道中）的信号。他们研究了缺乏Tet2的小鼠，经证实随着年龄的增加，它们会患上白血病。然而，仍不清楚的是，为何仅这些小鼠中的一部分患上白血病。

这项研究证实缺乏TET2表达导致肠道屏障缺陷，从而允许存在于肠道中的细菌扩散到血液和外周器官中。这种细菌扩散导致血液中的炎性分子释放，这接着促进缺乏TET2的造血干细胞增殖。这就为白血病前期骨髓增生产生奠定基础。相关研究结果于2018年5月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Microbial signals drive pre-leukaemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host”。

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7.Nature：利用食用海藻操纵肠道细菌！
doi:10.1038/s41586-018-0092-4

作为一个新兴领域，益生菌---活的大概是健康的细菌培养物，它们本身就存在于诸如酸奶之类的食物中，或者包含在非处方口服补充剂中---是公众对肠道细菌重要性的认识日益增加的一个例子。然而，即使不服用益生菌或喝酸奶，我们每个人都会不知不觉地在我们的一生当中摄入低水平的肠道适应性细菌。但是，不管来源如何，人们并不知道是什么导致一种菌株胜过另一种菌株。许多细菌很快通过我们的消化道而不会在我们的肠道中立足。

在一项新的研究中，美国斯坦福大学医学院微生物学与免疫学副教授Justin Sonnenburg博士和他的同事们想要知道饮食是否会助肠道微生物组中的特定细菌菌株一臂之力。为了开展研究，他们前往圣何塞废水处理设施（San Jose Wastewater Treatment Facility）来寻找拟杆菌（Bacteroides）成员---拟杆菌是人肠道菌群中最为突出的细菌属---特别是寻找能够消化美国饮食中相对罕见的成分，即寿司卷和其他的日本食物中使用的海藻（nori）。他们筛选了在初级处理的污水中收集的细菌，筛选的指标是它们能否消化在海藻中发现的一种称为紫菜多糖（porphyran）的碳水化合物。

当这些研究人员发现拟杆菌中的一种消化紫菜多糖的菌株时，他们就试图将它引入到三组实验小鼠的每一组中。两组小鼠自己的肠道细菌被清除，并且被来自两个健康人供者的天然存在的肠道细菌所取代：一名健康人供者专门地给一组小鼠提供肠道细菌，另一名健康人供者专门地给另一组小鼠提供肠道细菌。第三组小鼠含有常见的小鼠特异性的肠道菌群。

这些研究人员发现当给这些小鼠喂食典型的小鼠食物时，这种消化紫菜多糖的菌株能够在两组小鼠中发生不同程度地和有限地定植；在两组携带着人肠道细菌的小鼠中，有一组小鼠完全排斥这种新引入的菌株。然而，当给这些小鼠喂食富含紫菜多糖的食物时，结果变得显著不同：这种细菌菌株在相类似的水平上强健地定植到所有小鼠中。此外，Shepherd发现她能够通过增加这些小鼠摄入的海藻数量来精确地调整这种定植的细菌群体大小。

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8.EHJ：科学家阐明肠道微生物组与机体动脉硬化之间的神秘关联
doi:10.1093/eurheartj/ehy226

近日，一项刊登在国际杂志European Heart Journal上的研究报告中，来自诺丁汉大学等机构的研究人员通过研究发现，消化系统中有益菌群多样性的水平或许与心血管疾病的一个特征—动脉硬化有一定的关联。在医学研究中肠道微生物组受到了科学家们越来越多的关注，因为如今我们都知道肠道菌群对机体多方面健康非常重要，包括机体代谢和自身免疫系统等；肠道中健康菌群多样性的缺乏与多种健康问题直接相关，比如糖尿病、肥胖和炎性肠病等。

这项研究中，研究人员通过研究首次发现了肠道菌群和机体动脉硬化之间的关联，这就意味着通过饮食、药物疗法和益生菌来靶向作用微生物组或许能作为一种新方法来降低心血管疾病的发病风险。肠道微生物组能够参与多种潜在疾病的发病机制，包括容易促成人们患心脏病的炎症等，随着机体的老化，动脉的硬化会在不同人群中以不同的比率发生，而这就成为了诱发心血管疾病风险的一个关键因素。

文章中，研究人员对来自TwinsUK注册系统中的617对中年女性双胞胎的医学数据进行分析研究，TwinsUK系统中含有全国性的成年双胞胎的医学数据；研究人员利用标准的测量方法（颈动脉股动脉脉搏波速法，PWV）对参与者机体的动脉硬度进行测定，同时研究人员还分析了这些女性参与者机体的肠道微生物菌群。

相关研究结果表明，女性机体肠道中微生物群落的多样性或与其动脉健康之家存在一种显著性的关联，当调整了代谢变化和血压等因素后，研究者发现，女性机体肠道中健康菌群的多样性水平降低与其动脉硬度测量值增加直接相关，同时研究人员还鉴别出了与机体动脉僵硬风险下降相关的一些特殊菌群，此前研究人员发现这些菌群或与机体肥胖风险降低有关。

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9.Cell Rep：没想到吧？脱发的元凶或是“肠道菌群”！
doi:10.1016/j.celrep.2017.07.057

近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自日本的科学家通过研究发现，脱发或许是因肠道菌群导致的；我们都知道，肠道菌群在人类机体健康中扮演着关键的角色，尤其是维持胃肠道的健康方面。微生物拥有一个巨大的可用酶类的工具箱，其能帮助有效分解机体摄入的食物，其能够帮助制造机体所需的微量营养物质，包括生物素、维生素K、B12、烟碱酸和叶酸等。

此前研究人员通过研究发现，饮食中缺乏生物素的无菌小鼠会患上轻度脱发，因此科学家们就想通过研究阐明是否背后的原因是肠道菌群的失衡导致的。本文中，研究人员就通过研究阐明了产生物素细菌和消耗生物素细菌之间的差异，这货能帮助发现到底有多少生物素能用作机体的皮肤、头发和指甲的发育。

研究人员给予小鼠喂食含有生物素和不含有生物素的饮食，同时观察对小鼠毛发的影响状况，随后他们对实验进行了重复，结果发现，当让小鼠长期摄入抗生素破坏其肠道菌群的平衡时，其毛发出现了轻度的缺失，而这与此前他们在无菌小鼠中观察到的结果一样；通过对这些小鼠的肠道菌群进行研究，研究者们发现，一种名为鼠乳杆菌的特殊乳酸菌或许会在抗生素疗法后加速小鼠的表现，这种细菌不能产生生物素，而其或许是诱发机体生物素缺失以至于毛发脱落的元凶。

为了检测上述结论，科学家们利用无菌小鼠重复了原始的实验结果，当利用鼠乳杆菌喂食无菌小鼠时，他们发现小鼠毛发脱落的状况加剧了，而且小鼠全身几乎完全秃了；随后研究者进行了对照测试，即给普通小鼠和无菌小鼠喂食含有正常水平生物素但额外添加了鼠乳杆菌的特殊饮食，结果发现，这些小鼠没有一点脱发（毛发）的迹象。

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10.Cell Rep：肠道菌群产生的特殊代谢产物或能有效抑制机体炎症性疾病的进展
doi:10.1016/j.celrep.2018.03.109

最近，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自塔夫斯大学的研究人员通过研究阐明了一种特殊的机制，即定居在胃肠道中的有益菌群如何保护机体抵御炎症，以及肠道菌群的失衡为何会增加肝脏对多种疾病损伤的易感性；文章中研究人员鉴别出了小鼠机体肠道细菌所产生的两种关键的代谢产物，其能调节宿主机体的炎症表现，同时也能降低费酒精性脂肪肝疾病的严重程度。

高脂肪饮食人群患非酒精性脂肪肝的风险较高，当研究人员对小鼠进行研究后他们发现，当小鼠摄入高脂肪饮食数周内，其机体肠道菌群就会发生明显改变，即有些肠道菌群的水平会下降，有些则会升高；同时，当研究人员对小鼠胃肠道、血清和肝脏所产生的代谢产物目录进行研究后，他们发现，相比低脂肪饮食的小鼠而言，在高脂肪饮食的小鼠中，某些代谢产物似乎和肠道菌群的改变直接相关，其中在高脂肪饮食的小鼠中有三种关键的代谢产物出现了缺失的状况，即色氨（TA）、吲哚-3-乙酸盐（I3A）和黄尿酸。

Kyongbum Lee博士说道，这或许对于肝脏而言就是一个坏消息，在这三种代谢产物中，色氨和吲哚-3-乙酸盐能以多种方法来减缓炎症对机体的有害效应，而这些代谢产物的缺失或许就会加速宿主机体炎症的恶化进展。色氨和吲哚-3-乙酸盐的部分效应还包括减少宿主机体中炎症诱导分子的水平（细胞因子），类似于肿瘤坏死因子α、白介素-1-β和单核细胞趋化蛋白。色氨还能扮演巨噬细胞的引诱剂，开启细胞因子的产生，所有这些炎性因子都会通过血清和肝脏中积累的游离脂肪酸而诱发，这也是非酒精性脂肪肝的标志以及不健康高脂肪饮食的后果。