AASLD慢性乙型肝炎临床指南(2007)精粹

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AASLD慢性乙型肝炎临床指南(2007)精粹
万谟彬 于乐成 陈成伟


    美国肝病研究协会（AASLD）关于《慢性乙型肝炎的临床实践指南》（《指南》）最近再次更新，并经AASLD批准，代表学会立场，刊登于Hepatology 2007年第2期（Lok AS, McMahon BJ.  Hepatology, 2007, 45: 507-539）。《指南》更新遵循既往原则，参考全球最新循证医学证据，以帮助临床医师和其他卫生工作者对慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的预防、诊断和处理。主要内容包括高危人群中HBV感染者筛选、慢性乙型肝炎的健康教育和预防、慢性HBV感染的自然史及专业术语、慢性HBV感染者及患者的评估和处理、慢性乙型肝炎的抗病毒治疗等5个方面，并包括推荐处理意见41条。这些推荐处理意见是《指南》的精粹，本文主要按原文顺序将推荐意见逐一介绍给读者，并以斜体罗马数字标明循证医学证据等级。
一、高危人群中HBV感染者筛选
推荐1.  下列人群应当检测HBV感染状况：HBV感染高流行区出生人群；男性同性性接触者；有注射毒品史者；接受透析治疗者；HIV感染者；妊娠妇女；HBV感染者的家庭成员、同居者和性接触者。检测项目包括HBsAg和抗-HBs，阴性者应接种疫苗（Ⅰ）。
二、慢性乙型肝炎的健康教育和预防
推荐2.  应当教育HBV感染者如何防止HBV传播（Ⅲ）。
推荐3.  HBV感染者的性接触者和家庭成员，如果HBV血清标志阴性应当接种乙型肝炎疫苗（Ⅲ）。
推荐4.  HBV感染母亲分娩的新生儿应当在出生时接受乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和乙型肝炎疫苗，并全程接种疫苗（Ⅰ）。
推荐5.  HBV感染高危人群接种疫苗后应当监测是否产生抗-HBs（Ⅲ）。建议HBV感染母亲分娩的新生儿在接种疫苗后的9~15个月龄进行监测，其他人群应当在接种最后一剂疫苗后的1~2个月时监测（Ⅲ）。建议对于接种疫苗后产生抗体的透析治疗患者每年随访监测一次（Ⅲ）。
推荐6.  建议HBV携带者戒酒或限量饮酒（Ⅲ）。
推荐7.  建议对来自HBV感染低流行区且无HBV感染高危因素的单项抗-HBc阳性者全程接种乙型肝炎疫苗（Ⅱ-2）。
三、慢性HBV感染的自然史及专业术语
《指南》在这一章节中主要描述慢性HBV感染的自然史和相关的专业术语及定义，没有列出推荐处理意见。
四、慢性HBV感染者及患者的评估和处理
推荐8.  建议对新近诊断的慢性HBV感染者进行初步评估，包括流行病史、体格检查、实验室检查。评估方法和项目参见表1（Ⅲ）。
注：病毒定量的国际单位1 IU/ml≌5.6 拷贝/ml
推荐9.  建议所有无甲型肝炎免疫保护的慢性乙型肝炎患者接种2个剂量甲型肝炎疫苗，其中间隔6~18个月（Ⅱ-3）。
对于初步评估结果属于暂时不考虑治疗的慢性感染者进行随访，推荐的随访方法、项目及处理意见参见表1（Ⅲ）。随访中检出的慢性乙型肝炎患者应当进一步随访和处理，具体方法参见推荐意见10～12，随访及处理的流程图参见图1。
推荐10.  建议对符合慢性乙型肝炎诊断标准的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者进行抗病毒治疗的评估（Ⅰ）。
推荐11.  HBeAg阳性患者的评估和处理：
1.ALT持续正常者，应每3～6个月进行复查；随访中ALT升高者，应缩短复查间隔，同时检测HBV DNA，并且每6～12个月复查HBeAg（Ⅲ）。
2.ALT轻度升高（1～2×ULN）并持续3～6个月者，若HBV DNA＞20 000 IU/ml，或者HBV DNA＞20 000 IU/ml的40岁以上患者，应考虑肝活检。肝活检显示中或重度炎症或显著纤维化，应考虑抗病毒治疗（Ⅲ）。
3.ALT升高＞2×ULN并持续3～6个月者，若HBV DNA＞20 000 IU/ml，应考虑抗病毒治疗（Ⅲ）。
推荐12.  HBeAg阴性患者的评估和处理：
1.ALT正常且HBV DNA＜2 000 IU/ml，第1年应每3个月复查ALT；若确认为“非活动性携带状态”，可每隔6～12个月复查一次（Ⅲ）。
2.ALT或AST升高者，应更密切监测，包括HBV DNA（Ⅲ）。
推荐13. HCC的筛查：
      HCC高危人群包括40岁以上亚裔男性和50岁以上亚裔女性、肝硬化患者、有HCC家族史者，20岁以上的非洲裔。这些高危人群中的慢性HBV感染者和任何ALT持续或间歇性升高和/或HBV DNA＞2 000 IU/ml的40岁以上患者都应当每隔6～12个月进行包括肝脏超声波检查在内的HCC筛查（Ⅱ-2）。
推荐14.  HBV携带者为HCC高危人群，如居住地无肝超声检查条件，应定期检查AFP（Ⅱ-2）。
五、慢性乙型肝炎的抗病毒治疗
推荐15.  HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的治疗（见表2,表3）：
1. ALT升高＞2×ULN或肝活检显示中/重度肝炎，伴有HBV DNA＞20 000 IU/ml的患者应当考虑抗病毒治疗（Ⅰ）。
（1）代偿性肝病患者在实施治疗前应当先观察3～6个月，以判断是否发生自发性HBeAg血清转换（Ⅱ-2）。
（2）若患者出现黄疸及ALT明显升高（肝炎发作），应当立即实施治疗（Ⅲ）。
（3）可选用已获批准的6种抗病毒药物中的任何一种药物治疗，包括普通干扰素α、聚乙二醇化干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦或替比夫定，但优先选用聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯或恩替卡韦（Ⅰ）。
2.ALT持续正常或轻微升高（＜2×ULN）的患者，一般不应当实施抗病毒治疗（Ⅰ）。
（1）对于一过性或轻微ALT升高，特别是40岁以上患者，应考虑肝活检（Ⅱ-3）。
（2）若肝活检证实有中或重度炎症坏死，或显著肝纤维化，可以实施抗病毒治疗（Ⅰ）。
3.ALT＞2×ULN的儿童患者，若ALT持续升高6个月以上，应当考虑抗病毒治疗（Ⅰ），可以选用普通干扰素或拉米夫定（Ⅰ）。
推荐16.  HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗（见表2,表3）：
HBV DNA＞20 000 IU/ml和ALT＞2×ULN者应当考虑抗病毒治疗（Ⅰ）。
1.对于HBV DNA水平较低（2 000～20 000 IU/ml）、且ALT正常临界或轻微升高的患者可考虑进行肝活检（Ⅱ-2）。
2.若肝活检证实有中或重度炎症坏死，或显著肝纤维化，可以实施抗病毒治疗（Ⅰ）。
3.可选用已获批准的6种抗病毒药物中的任何一种药物治疗，包括普通干扰素α（Ⅱ-1）、聚乙二醇化干扰素α（Ⅰ）、拉米夫定（Ⅱ-1）、阿德福韦酯（Ⅰ）、恩替卡韦（Ⅰ）或替比夫定（Ⅰ），但考虑到长期治疗应优先选用聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯或恩替卡韦。
推荐17.  对于普通干扰素α、聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（Ⅰ）。
推荐18.  对于治疗后原发性无应答的患者，即核苷（酸）类似物治疗至少6个月血清HBV DNA下降幅度＜2 log10，应改变治疗方案继续治疗（Ⅲ）。
推荐19.  核苷（酸）类似物治疗期间出现突破感染（breakthrough infection）的患者处理（参见表2）：
1.应当确定患者的治疗依从性，对于长时间脱落服药的患者应当恢复正规治疗（Ⅲ）。
2.应当进行耐药基因突变检测，鉴别是原发性无应答（primary non-response）还是突破感染，并进一步确定对于曾经接受过1种以上核苷（酸）类治疗的患者是否存在多重耐药（Ⅲ）。
3.所有出现病毒学突破感染患者，都应当考虑挽救性治疗（Ⅱ-2）。
4.对于没有明确治疗指征、并一直处于代偿性肝病阶段的患者，可以考虑停止治疗，但必须对这些患者密切监测，一旦发生严重的肝炎发作应及时再治疗（Ⅲ）。
*以治疗1年的费用计算。# PegIFN治疗12个月。**至少治疗12个月, 出现HBeAg/抗-HBe血清学转换后至少再巩固治疗6个月。∆ETV治疗LAM耐药患者的1年资料。$因存在较高的耐药率, 故不作为优先选用。
推荐20.  拉米夫定或替比夫定耐药患者的治疗：
1.若使用阿德福韦酯治疗，应当不确定期限地继续使用拉米夫定（Ⅱ-3）或替比夫定（Ⅲ），以降低肝炎发作的风险和减少继发阿德福韦酯耐药。
2. 若使用恩替卡韦，应当停用拉米夫定（Ⅱ-3）或替比夫定（Ⅲ），因为拉米夫定或替比夫定突变株持续存在将增加发生恩替卡韦耐药风险。
推荐21.  阿德福韦酯耐药患者的治疗：
1.对于没有接受过其他核苷（酸）类似物治疗患者，可以加用拉米夫定或恩替卡韦（Ⅲ）。
2.对于曾经发生拉米夫定耐药，在改用阿德福韦酯治疗时已经停用拉米夫定的患者可以加用拉米夫定治疗，但是治疗应答的持久性尚不清楚，而且已经有再次出现拉米夫定耐药突变的报道（Ⅱ-2）。
推荐22.  恩替卡韦耐药患者的治疗：
可以使用阿德福韦酯治疗（Ⅱ-3）。体外实验研究证实阿德福韦酯对恩替卡韦耐药株有抗病毒活性，但尚缺乏相关临床资料。
推荐23.  代偿期肝硬化患者的治疗：
若ALT＞2×ULN或者ALT正常或轻微升高，但血清HBV DNA水平＞2 000 IU/ml，应当考虑抗病毒治疗（Ⅱ-2）。代偿期肝硬化患者最好选用核苷（酸）类似物治疗，因为干扰素治疗导致肝炎发作可能增加肝功能失代偿的风险。考虑到这些患者需要长期治疗，应当优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦（Ⅱ-3）。
推荐24.  失代偿性肝硬化患者的治疗：应选用快速抑制病毒、耐药风险低的核苷（酸）类似物立即治疗（Ⅱ-1）。
1.初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯，但优先考虑两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒（Ⅱ-2）。替比夫定可能（在联合治疗中）替代拉米夫定，但目前尚缺乏替比夫定治疗失代偿性肝硬化患者的安全性和有效性的临床资料。
2.也可选用恩替卡韦治疗，但目前也缺乏治疗失代偿性肝硬化患者的安全性和有效性的临床资料（Ⅲ）。
3. 失代偿性肝硬化患者的治疗应当与肝脏移植中心协同进行（Ⅲ）。
4.不应当选用普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗（Ⅱ-3）。
推荐25.  非活动性HBsAg携带者无抗病毒治疗指征，但应当进行密切监测，参见推荐意见12（Ⅱ-2）。
推荐26.  普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α皮下注射给药。
1.普通干扰素α治疗成年患者的推荐剂量是5 MU，每天1次或10 MU，每周3次。聚乙二醇化干扰素α的推荐剂量是180 mg，每周1次（Ⅰ）。
2.普通干扰素α治疗儿童患者的推荐剂量是6 MU/m2体表面积，每周3次，最高1 0MU（Ⅰ）。尚未批准聚乙二醇化干扰素α治疗儿童慢性乙型肝炎。
3.普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的推荐疗程分别是16周或48周（Ⅰ）。
4.普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的推荐疗程都是48周（Ⅱ-3）。
推荐27.  拉米夫定口服给药。
1.拉米夫定治疗肾功能正常、不合并HIV感染的成年慢性乙型肝炎患者的推荐剂量是100 mg，每天1次（Ⅰ）。肾小球滤过率＜50 ml/min的患者需要进行剂量调整（Ⅰ）。
2.拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎患者的推荐剂量是每日3 mg/kg，最大剂量是100 mg/d（Ⅰ）。
3.拉米夫定治疗合并HIV感染患者的推荐剂量是150 mg，每天2次。拉米夫定应当与其他抗逆转录酶病毒药物联合使用（Ⅰ）。
推荐28.  阿德福韦酯口服给药。
阿德福韦酯治疗肾功能正常的成年慢性乙型肝炎的推荐剂量是10 mg，每天1次（Ⅰ）。肾小球滤过率＜50 ml/min的患者需要进行剂量调整（Ⅰ）。
推荐29.  恩替卡韦口服给药。
恩替卡韦治疗肾功能正常、未经拉米夫定治疗的成年慢性乙型肝炎的推荐剂量是0.5 mg，每天1次。对于拉米夫定治疗失败或耐药患者，推荐的恩替卡韦治疗剂量是1.0 mg，每天1次（Ⅰ）。肾小球滤过率＜50 ml/min的患者需要进行剂量调整（Ⅰ）。
推荐30.  替比夫定口服给药。
替比夫定治疗肾功能正常的成年慢性乙型肝炎的推荐剂量是600 mg，每天1次（Ⅰ）。肾小球滤过率＜50 ml/min的患者需要进行剂量调整（Ⅰ）。
推荐31.  核苷（酸）类似物的疗程。
1.对于HBeAg阳性患者，应当治疗到HBeAg血清转换，并在出现抗-HBe后再继续治疗至少6个月（Ⅰ）。停药后需要密切监测是否复发（Ⅰ）。
2.对于HBeAg阴性患者，应当持续治疗直至HBsAg清除（Ⅰ）。
3.对于代偿性肝硬化患者，应当长期治疗。但如果HBeAg阳性患者治疗到HBeAg血清转换，并在巩固治疗至少6个月后或者HBeAg阴性患者治疗到HBsAg清除，则可以停药（Ⅱ-3）。停药后必须密切监测是否复发和肝炎发作。
4.对于失代偿性肝硬化患者和肝移植后乙型肝炎复发患者，推荐终生治疗。
六、特殊人群的治疗
（一）关于HBV/HIV合并感染患者的治疗。
推荐32.  对于符合慢性乙型肝炎诊断标准的患者应当实施治疗（Ⅲ）。一过性或轻微ALT升高（1～2×ULN）的患者应当考虑肝活检（Ⅱ-3）。
推荐33.  对于没有进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者，应当选用无抗HIV活性药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯或恩替卡韦。尽管替比夫定无抗HIV活性，但在这种情况下不应当选用（Ⅱ-3）。
推荐34.  对于将要同时进行抗HBV和抗HIV治疗的患者，应当选用对这两种病毒均有效的药物。优先选用拉米夫定加替诺福韦或恩曲他滨加替诺福韦（Ⅱ-3）。
推荐35.  对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗（Ⅱ-3）。
推荐36.  对于拉米夫定耐药患者，应当加用替诺福韦或阿德福韦酯治疗（Ⅲ）。
推荐37.  当需要改变HAART方案时，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物，除非患者已经获得HBeAg血清转换，并完成了足够的巩固治疗时间（Ⅱ-3）。
（二）关于需要接受免疫抑制剂治疗或细胞毒性治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者的治疗。
推荐38.  对于HBV感染高危人群（参见推荐意见1），在启动化疗或免疫抑制剂治疗之前应当检测HBsAg（Ⅱ-3）。
推荐39.  对于接受肿瘤化疗或确定疗程的免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者，推荐在启动治疗同时实施预防性抗乙型肝炎病毒治疗。
1.基线HBV DNA＜2 000 IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月（Ⅲ）。
2.基线HBV DNA水平较高（＞2 000 IU/ml）的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点（Ⅲ）。
3.对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。
4.对于预期疗程更长的患者，应优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦。恩替卡韦比阿德福韦酯起效更快，可能是更合适的选择（Ⅲ）。
5.干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。
（三）对于有症状的急性乙型肝炎患者的治疗。
推荐40.  仅暴发性乙型肝炎和病程迁延的急性重型乙型肝炎患者才有抗病毒治疗指征（Ⅲ）。
推荐41.  优先选用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦（Ⅱ-3）。
1.应当持续治疗直至确认HBsAg清除，对于实施肝移植的患者疗程尚未确定（Ⅱ-1）。
2.禁用干扰素α（Ⅲ）。