病毒与肿瘤

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病毒与肿瘤
某些肿瘤发生是与病毒有关的，如宫颈癌、淋巴瘤、肝癌等，如C型KNA病毒与白血病有关,单纯疮疹病毒Ⅱ型与子宫颈癌有关。EB病毒(EBV)是一种人群感染率较高的致癌性疱疹病毒,与伯基特氏淋巴瘤、鼻咽癌的关系最为明确.近年来EBV在上皮源性肿瘤发生、发展中的作用受到众多学者的关注. 病毒之所以能引起肿瘤是因为这些病毒基因组内具有使某些能使细胞生长调控产生紊乱的基因，例如当含有增强子的病毒基因组整合入宿主细胞基因组时，能够增强整合区附近宿主某些基因的转录；当增强子随某些染色体段落移位时，也能提高移到的新位置周围基因的转录。使某些癌基因转录表达增强，可能是肿瘤发生的因素之一。一旦细胞癌变，那么这个肿瘤细胞就会在某特定条件下生长繁殖，数量迅速增多，最后形成可见的肿瘤。肿瘤细胞本身没有传染性，人类肝癌的发生与乙型肝炎病毒有关，乙型肝炎病毒具有传染性，艾滋病病毒的感染与淋巴瘤、卡波奇肉瘤的发生也有关

现已发现有30多种动物的某些肿瘤是由病毒引起的，且人的某些肿瘤与病毒感染亦密切相关。许多病毒（包括从人体组织分离出来的病毒颗粒）接种至动物脑内可诱发出肿瘤。常见的致瘤病毒有腺病毒、肉瘤病毒、脱氧核糖核酸病毒、核糖核酸病毒、多瘤病毒及猴空泡病毒等。这些病毒可诱发脑膜瘤、松果体瘤、肉瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、室管膜瘤、脉络丛乳头状瘤和髓母细胞瘤等。病毒的致瘤机制是它们进入细胞后，在胞核内合成DNA时（即细胞的S期），迅速地依附并改变染色体的基因特性，使细胞增殖与分裂功能发生畸变而形成肿瘤。
致瘤病毒可分DNA病毒和RNA病毒两类：
　　1.致瘤性RNA病毒
　　近年来已经证明RNA肿瘤病毒具有致癌作用。在病毒RNA中有一个特定片段能引起细胞恶性转化，这个片段叫病毒癌基因（virus oncogene,简写V-onc），它的产物是一种转化蛋白。目前已发现了26/种致癌RNA病毒的癌基因。例如鸡Rous肉瘤RNA病毒，具有癌基因V-src，它编码一种分子量为60000D的磷酸化蛋白质，叫pp60V-src，它是一种蛋白质激酶，能使磷酸根离子附到酪氨酸上，细胞质膜上蛋白质的磷酸化对细胞的生长有促进作用。这种RNA肿瘤病毒必须有反向转录酶的存在才能产生肿瘤，例如白血癌病毒（oncornaviruses）含有单链的RNA和由RNA所控制的反转录酶，在病毒RNA上具有V-onc。反转达录酶能催化以病毒RNA为"模板"，合成比链DNA；并能引起宿主细胞的转化（transformation）。其过程大致如下：⑴病毒附于细胞膜上，并穿入细胞内；⑵在宿主细胞中，病毒RNA在反转录酶的作用下，合成DNA前病毒；⑶DNA前病毒整合于宿主细胞的DNA中；⑷按DNA前病毒转录形成mRNA，并翻译成病毒外壳蛋白、反转录酶和病毒特异性抗原；⑸转化细胞通过出芽，形成新的Oncoma病毒.
　　2.致癌性DNA病毒
　　有些DNA病毒，象乳头瘤病毒、多瘤病毒和猴空泡样病毒等均有致癌作用。如猴空泡样病毒（SV40）作用于宿主细胞后，可进行增殖，伴有细胞裂解或转化。引起细胞裂解的大致过程如下：⑴病毒附于细胞膜上并穿入细胞内；⑵病毒在核膜旁脱去外壳，而DNA进入核内；⑶病毒DNA转录形成病毒mRNA；⑷病毒mRNA翻译成"早期"蛋白质，参与病毒DNA的复制；⑸病毒DNA复制，复制后的DNA转录成mRNA，翻译成"后期"蛋白质，形成病毒外壳；⑹病毒DNA和外壳蛋白质组成病毒，细胞裂解（图16-12）。
　　引起转化的大致过程如下：⑴、⑵与上述过程相同；⑶病毒DNA整合到宿主细胞的DNA中，并随宿主细胞基因组一起复制；⑷在病毒DNA控制下，转录形成mRNA和"早期"蛋白质，即病毒特异性肿瘤抗原（TA），它只存在于转化的细胞核内；⑸在整合后的DNA控制下，转录形成mRNA并翻译成肿瘤特异性移植抗原（TSTA），移至转化细胞的表面，完成转化过程而成为肿瘤细胞。
　　据研究，人类的恶性肿瘤约5%由病毒所引起。
肿瘤病毒致瘤作用的特点(原创)
肿瘤病毒
一 定义：
凡能引起人或动物肿瘤或体外能使细胞转化为恶性的病毒均称为肿瘤病毒。
凡能致癌瘤的病毒统称为肿瘤病毒。
二 标准
1 先有病毒感染，后发生癌变；
2 新分离的肿瘤组织内存在病毒的核酸和蛋白质；
3 体外组织培养中能转化细胞；
4 分类学上同属的病毒可引起动物肿瘤；
5 存在流行病学证据；
6用病毒或病毒的组织成分免疫高危人群，肿瘤发病率下降。
转化细胞
一 定义：
是在组织培养条件下，获得恒定的，可遗传给子代细胞变化的细胞，这种变化可以是在长期培养过程中，正常细胞自然发生的，也可是在外界因素作用下所引起的。
二 特性：
永生性；接触抑制消失；血清依赖性降低；形态学改变；成瘤性；核型改变；膜功能改变。
病毒转化作用的特征
1 病毒转化细胞为“单次打击”的过程，即病毒一次感染敏感的靶细胞，相互作用后，细胞即发生转化；
2 病毒感染细胞后，在转化细胞的同时，病毒可产生或不产生子代病毒；
3 病毒感染细胞后，部分或全部病毒基因整合至细胞基因组内，并有自身表达或细胞基因表达改变。
病毒转化细胞的途径
病毒转化细胞主要通过病毒癌基因编码产物－癌蛋白对细胞各部分发生作用。
1 作用细胞膜 有的病毒癌基因产物为生长因子或其受体类似物，可不断刺激细胞进行增殖。
2 跨膜信号传导 有的病毒癌基因产物具有类似G蛋白的作用，但不能有效地调节信号输入，而处于持续信号传入状态。
3 作用细胞质 有的病毒癌基因产物本身为蛋白激酶，通过胞质蛋白激酶的磷酸化而影响细胞第二信使的产生。
4 作用细胞核 正常细胞核内存在核蛋白和核受体，一些病毒癌基因本身为核蛋白，核受体或转录因子，参与转录及DNA合成的改变。
病毒癌基因产物作用于细胞多个部位而改变细胞代谢，以致细胞发生癌变，此称为病毒癌基因多效性作用。
病毒疗法攻击癌细胞
Richard Vile及其同事在7月份的《自然-生物技术》上介绍了一种通过生物工程制造新型腺病毒的方法——这种病毒只能在肿瘤细胞中复制，而不会攻击正常细胞。
Vile及其研究小组在腺病毒中插入了一种特殊的mRNA“稳定”序列，该序列能使病毒复制所必需的基因（E1A）在正常细胞中逐步降解，从而抑制病毒的复制。一种名为RAS的蛋白质能够增强mRNA的稳定性——这种蛋白质在正常细胞中的含量较少，在癌细胞中则很常见。研究人员认为，他们创造的病毒能够有选择地复制并摧毁肿瘤细胞。果然，他们将该病毒插入小鼠肿瘤中以后，病毒进行了复制，并减缓了肿瘤的生长速度。该方法向着产生真正有选择性的癌症疗法前进了一步。
人端粒酶逆转录酶 (hTERT) 启动子可以选择性驱动表达 hTERT的人癌细胞的转基因表达，而hTERT是端粒酶核糖体复合物的催化成份。我们制造了一种条件复制性腺病毒(AdhTERTp-E1A)，其复制必需的E1A基因受hTERT 启动子的控制。在对多种正常和肿瘤细胞系的体外研究中，该病毒的基因复制和生产性感染只局限于端粒酶阳性的肿瘤细胞。在正常的成纤维细胞和上皮细胞系中未发现细胞溶解性的病毒复制。在对移植有人肝癌或前列腺癌的裸鼠进行的体内实验中，移植肿瘤明显缩小，有的完全消退。与另一种由CMV启动子驱动的可控溶瘤载体腺病毒(AdCMVp-E1A)相比，AdhTERTp-E1A在正常鼠肝脏中不能主动表达E1A基因。而且，AdhTERTp-E1A在全身注射时，不对小鼠肝脏产生明显的毒性。对新培养的人肝细胞也只产生很低的毒性。以上实验表明，由端粒酶启动子驱动的溶瘤病毒可以有效杀伤多种癌细胞，具有治疗各种来源的原发和转移肿瘤的潜力。