PNAS：研究揭示干扰素抑制HIV病毒机制

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药物干扰素曾经被HIV/AIDS病人服用但是随着较新的抗逆转录病毒治疗药物上市而被人们长期束之高阁。但是如今美国和瑞士研究人员在PNAS期刊上发表的一篇研究论文为揭示人体如何利用天然免疫对抗病毒提供新的启示，从而可能有助于人们发现干扰素的新靶标。 在这项研究中，由来自美国加州大学旧金山分校的科学家领导的研究小组第一次对这种药物如何让人们抵抗病毒感染进行临床评估。药物干扰素是一种基于人体自然产生的用来抵抗感染的蛋白而开发出的生物技术产品。 因为干扰素能够减轻HIV/AIDS疾病的症状，所以纯化的干扰素在这种传染病早期就被用来治疗HIV/AIDS病人，但是它的作用机制人们一直不清楚。 “没有人知道它如何工作”，该研究主要研究员与加州大学旧金山分校医学和旧金山VA医学中心助理教授Satish K. Pillai博士说。 最近几年在实验室中开展的实验已经显示干扰素在体外可能如何抑制HIV病毒，但是直到现在人们没有临床证据表明这一药物在接受治疗的病人中如何攻击HIV。问题是实际上极少人再用干扰素抵抗HIV。然而，干扰素仍然与其他药物组合使用来治疗丙肝病毒感染，而这就让研究小组有可能评估它对HIV的影响。 鉴于干扰素经常被用来治疗携带丙肝病毒的病人，Pillai和他的同事们能够鉴定出在瑞士艾滋病毒队列研究(Swiss HIV Cohort Study)机构登记的20个人同时携带HIV和丙肝病毒，其中该机构是1988年创办的。这20个人全部服用干扰素治疗丙肝病毒感染，但是没有人服用抗逆转录病毒药物来治疗HIV。这就允许研究人员研究干扰素如何抑制HIV。 干扰素如何发挥作用 这项新研究进一步揭示免疫系统中有点神秘的被称作限制因子(restriction factor)---这种化学物是由人体产生的，用来抑制诸如HIV之类的病毒并且阻止它们感染其他细胞---的组分所发挥的作用。 这些仅是HIV和免疫系统之间进行全面战争的两道前线，在这场战争里，免疫系统寻求破坏HIV，而这种病毒通过破坏免疫系统进行坚持不懈地反抗。 不像免疫系统其他部分的单个细胞吞噬入侵病原体或者攻击其他细胞，这些限制因子的作用更加微妙，而且位于被感染的细胞内部，这也是科学家直到几年前才理解它们起着何种作用的原因之一。 其中一个限制因子就是APOBEC3，该因子在新的病毒颗粒形成时偷偷地跳跃到它们的表面从而对抗病毒感染。因而，APOBEC3蛋白通过让HIV遗传物质发生突变来破坏这种病毒，这样当HIV病毒试图感染另一个细胞时，它不再能够进行自我复制。 另一个因子就是束缚蛋白(tetherin)，它采取一种更加直接的作用方式。当病毒颗粒从体内被感染的细胞中释放出来时，该因子附着到它们上面并将它们直接固定在原地，从而阻止它们移动到人体其他地方以便又能够感染新的细胞。 HIV也有它自己的反制手段来阻止人体的这些防御方法。它产生一种Vpu蛋白来中和tetherin。而一种被称作Vif的HIV蛋白能够破坏APOBEC。 在这项新研究里，Pillai和他的同事们证实干扰素通过介导APOBEC3和tetherin这两种限制因子的作用来对抗HIV。他们收集了这20名病人的样品，然后测量这些病人服用药物干扰素之前、期间和之后APOBEC3和tetherin的水平。当这种药物进入血液时，这两种限制因子对干扰素作出应答而增加浓度，而且含有最高限制因子水平的病人在干扰素治疗期间表现出最为显著的HIV病毒水平下降。 Pillai说，尽管这项研究并不立即提示着人们开发出治疗携带HIV病人的新药物或方法，但是获得这种知识的科学家可能有朝一日设计出如何增强这种防御机制和特异性地增强被HIV-1感染的人们体内诸如tetherin和APOBEC3之类的限制因子表达。 如果这些因子能够被诱导表达至更高水平，它们对HIV的攻击可能变得更加强效，甚至可能压制HIV的反制手段从而有助于将这种病毒从被感染的细胞中清理出去。 转自http://www.bioon.com/biology/Immunology/518975.shtml

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Role of retroviral restriction factors in the interferon-α–mediated suppression of HIV-1 in vivo

Satish K. Pillai, Mohamed Abdel-Mohsen, John Guatelli, Mark Skasko, Alexander Monto, Katsuya Fujimoto, Steven Yukl, Warner C. Greene, Helen Kovari, Andri Rauch, Jacques Fellay, Manuel Battegay, Bernard Hirschel, Andrea Witteck, Enos Bernasconi, Bruno Ledergerber, Huldrych F. Günthard, Joseph K. Wong, and the Swiss HIV Cohort Study

The antiviral potency of the cytokine IFN-α has been long appreciated but remains poorly understood. A number of studies have suggested that induction of the apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide 3 (APOBEC3) and bone marrow stromal cell antigen 2 (BST-2/tetherin/CD317) retroviral restriction factors underlies the IFN-α–mediated suppression of HIV-1 replication in vitro. We sought to characterize the as-yet-undefined relationship between IFN-α treatment, retroviral restriction factors, and HIV-1 in vivo. APOBEC3G, APOBEC3F, and BST-2 expression levels were measured in HIV/hepatitis C virus (HCV)-coinfected, antiretroviral therapy-naïve individuals before, during, and after pegylated IFN-α/ribavirin (IFN-α/riba) combination therapy. IFN-α/riba therapy decreased HIV-1 viral load by −0.921 (±0.858) log10 copies/mL in HIV/HCV-coinfected patients. APOBEC3G/3F and BST-2 mRNA expression was significantly elevated during IFN-α/riba treatment in patient-derived CD4+ T cells (P < 0.04 and P < 0.008, paired Wilcoxon), and extent of BST-2 induction was correlated with reduction in HIV-1 viral load during treatment (P < 0.05, Pearson's r). APOBEC3 induction during treatment was correlated with degree of viral hypermutation (P < 0.03, Spearman's ρ), and evolution of the HIV-1 accessory protein viral protein U (Vpu) during IFN-α/riba treatment was suggestive of increased BST-2–mediated selection pressure. These data suggest that host restriction factors play a critical role in the antiretroviral capacity of IFN-α in vivo, and warrant investigation into therapeutic strategies that specifically enhance the expression of these intrinsic immune factors in HIV-1–infected individuals.

ipsvirus 发表于 2012-3-7 14:26