乙脑相关研究

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     随着蚊子的活跃，乙脑病例也逐渐增多。我们来看看有关乙型脑炎病毒的相关研究吧！

乙脑病毒简介

乙型脑炎病毒（JEV）、黄热病毒（YFV）、登革病毒（DENV）、西尼罗河病毒(WNV)、寨卡病毒(ZIKV)和蜱传脑炎病毒都属于黄病毒属。黄病毒是正链RNA病毒，主要由蚊子和蜱虫传播。乙脑病毒、西尼罗河病毒、圣路易斯脑炎病毒、墨累山谷脑炎病毒属于与人类脑炎病例有关的乙脑病毒血清组。每年在全球超过25个国家报告5万—17.5万乙脑的临床病例。新近发现乙脑病毒能穿过胎盘屏障，对发育的胚胎产生严重后果[1]。

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传播途径的新发现

文献报道乙脑在环境中维持一个禽-蚊循环，它中间的蚊-猪循环把病毒带向最终宿主——人类。然而瑞士病毒学和免疫学研究所的Meret E. Ricklin等证明了乙脑病毒可以在猪之间传播，而不需要节肢动物载体。猪在口鼻分泌物中播散病毒，且极易受到口鼻感染。通过针、接触或口鼻途径感染的猪上的临床症状、病毒噬性和中枢神经系统的组织损害是相似的。在所有病例，复制特别重要的位置是扁桃体，研究者发现乙脑病毒在扁桃体持续存在了至少25天，尽管有高水平的中和抗体存在。该研究对温带乙脑病毒的生态学产生了重要影响。未来的研究工作将会集中于乙脑病毒复制的细胞目标、在扁桃体的持续性、猪的免疫反应、持续性和无载体传播在病毒适应和进化上的影响[2]。[2]

毒力和稳定性的决定因素的新发现

2017年，中科院生物物理研究所饶子和课题组运用结构分析、细胞实验、反向遗传学和小鼠模型阐明了乙脑病毒神经毒力的机制。通过成熟乙脑病毒在接近原子的分辨率下的冷冻电镜结构，他们发现乙脑病毒表面不同寻常的孔，它们被参与受体结合的5个脑炎特异的基序所包围。E蛋白的Glu138是高度保守的，在这些基序上有所反映，且对与神经母细胞的结合是必须的。E138K的变异消除了乙脑病毒在小鼠的神经毒力和神经侵染力。研究者也确定了调节病毒稳定性的结构元素，尤其是E蛋白的Gln264，当它被His264替换时，加强了一个结合氢键的网络，导致了一个更稳定的病毒。该研究为嗜神经性黄病毒的治疗性干预提供了一种新方法[3]。[3]

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图1  乙脑病毒P3株的冷冻电镜概览

乙脑疫苗的新发现

澳大利亚国立大学John Curtin医学研究学院Maximilian Larena等人发现一种灭活的细胞培养的乙脑病毒疫苗（以Delta 菊粉为佐剂）——JE-ADVAX，能通过记忆B细胞和中和抗体，提供抗西尼罗河病毒的强健的异源保护。用JE-ADVAX免疫两次、甚至一次的小鼠，都免于西尼罗河病毒的致死攻击，甚至在感染前有很低的西尼罗河病毒交叉中和抗体滴度的小鼠。用JE-ADVAX免疫的
β
2m-/-小鼠在CD8+T细胞缺失的情况下，免于西尼罗河病毒的致死攻击。而且通过JE-ADVAX免疫的动物的记忆B细胞，抗西尼罗河病毒的保护能过继传输给未免疫小鼠。因此，除了增加血清交叉中和抗体滴度，JE-ADVAX还能引发对西尼罗河病毒提供异源保护的一个记忆B细胞群。当JE-ADVAX在没有佐剂而单独使用时，异源保护减少了，确证了佐剂在引起交叉保护免疫上的重要作用。在没有批准的西尼罗河病毒疫苗的背景下，该研究提供了控制西尼罗河病毒疫情的新方法[4]。

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图2  JE-ADVAX免疫导致感染西尼罗河病毒小鼠中脑的组织学损害

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参考文献

[1] Barrows N J, Campos R K, Liao K, et al. Biochemistry and Molecular Biology of Flaviviruses[J]. Chemical Reviews,2018,118(8):4448-4482.

[2] Ricklin M E, García-Nicolás O, Brechbühl D, et al. Vector-free transmission and persistence of Japanese encephalitis virus in pigs[J]. Nature Communications,2016,7:10832.

[3] Wang X, Li S, Zhu L, et al. Near-atomic structure of Japanese encephalitis virus reveals critical determinants of virulence and stability[J]. Nature Communications,2017,8(1).

[4] Petrovsky N, Larena M, Siddharthan V, et al. An Inactivated Cell Culture Japanese Encephalitis Vaccine (JE-ADVAX) Formulated with Delta Inulin Adjuvant Provides Robust Heterologous Protection against West Nile Encephalitis via Cross-Protective Memory B Cells and Neutralizing Antibody[J]. Journal of Virology,2013,87(18):10324-10333.