Nature：新型艾滋病合成抗体

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科学家们制造出了一种新分子，其有望在无需每日服用抗逆转录病毒药物的情况下控制住HIV。相比所有已知的广泛中和HIV抗体，这一分子击退了更广泛的HIV病毒株，且它比其中一些最有效的抗体效力更强大。此外，在40周的研究期间该分子还安全保护了猴子免受一种HIV样病毒的感染。


综上所述，这些数据表明了随着研究的进一步深入，这一分子有可能被用来抑制人体的HIV。作者们指出，这一分子有潜力被用作为预防性药物及一种治疗方法。这些新的研究结果发表在2月18日的《自然》（Nature）杂志上。


美国国家过敏及传染病研究所(NIAID)主任Anthony S. Fauci博士说：“这一创新研究有望推动我们朝着两个重要的目标前进：长期防止HIV感染，以及持续缓解慢性感染患者体内的HIV。”


领导这一研究的是斯克利普斯研究所传染病部门教授Michael Farzan博士。这项研究工作的主要经费来自于美国国家过敏及传染病研究所。
这一新分子叫做eCD4-Ig，是通过紧密结合HIV表面两个不变的位点来发挥作用。HIV病毒利用了这两个位点来结合细胞上的CD4和CCR5受体。通常，当HIV结合到这些受体时，它便开启了通往细胞的大门并进入到细胞内。而当eCD4-Ig结合HIV时，它有效地拿走了病毒的钥匙，将其关在细胞外，阻止了病毒繁殖。


为了生成eCD4-Ig，科学家们取得了一种抗体样分子，其能够附着在CD4结合位点上但自身无法中和HIV。然后让它与一个能够紧密附着CCR5结合位点的短蛋白质片段融合。这一分子的两臂比单独任一个分子都能够更有效地阻止HIV。


为了测试eCD4-Ig是否可以保护猴子免受一种HIV样病毒（猴免疫缺陷病毒，SIV）的感染，科学家们合成了一些生成这一分子的遗传指令，并将它们放置在称作为腺相关病毒（AAV）的一种无害载体病毒内。他们设计这一基因治疗工具，使得AAV修饰病毒一旦感染细胞，就可以引起细胞无限地生成eCD4-Ig。


研究人员将这种遗传修饰AAV注入到四只猴子体内。随后让这些接受处理的猴子和4只未接受处理的猴子在34周时间内6次暴露于越来越高剂量的SIV下。结果没有一只接受处理的猴子受到SIV感染，而所有未接受处理的猴子则均受到了SIV感染。在猴子细胞中生成的这种eCD4-Ig分子在整个40周的研究期间内以一种全功能形式，并以保护性浓度持续存在于动物的血液中。


此外，科学家们发现尽管猴子的免疫系统在一定程度上将eCD4-Ig以及针对HIV样病毒的广泛中和抗体均视作为外源分子。相比于注入广泛中和HIV抗体，eCD4-Ig生成的不良免疫反应要轻一些。一直以来科学家们都将这些抗体作为另一种有希望长期治疗HIV的方法对其展开研究。


Farzan博士说：“我们的分子似乎是迄今为止临床前研究中描述的、一种最有效且最广泛的阻止HIV进入的抑制剂。如果有人能够将eCD4-Ig或我们的基因治疗工具注入到HIV感染者体内，它有可能可以在没有抗逆转录病毒药物的情况下在更长的时间内控制住HIV。进一步的研究将有助于阐明这些方法的前景。”


在他们研究结果的基础上，科学家们正在感染HIV样病毒的猴子中研究eCD4-Ig的治疗潜能，以及eCD4-Ig阻止更广泛的HIV和HIV样病毒株感染的能力。


文章：
AAV-expressed eCD4-Ig provides durable protection from multiple SHIV challenges
[size=14.782608985900879px]Long-term in vivo[size=14.782608985900879px] expression of a broad and potent entry inhibitor could circumvent the need for a conventional vaccine for HIV-1. Adeno-associated virus (AAV) vectors can stably express HIV-1 broadly neutralizing antibodies (bNAbs)[size=14.782608985900879px]. However, even the best bNAbs neutralize 10–50% of HIV-1 isolates inefficiently (80% inhibitory concentration (IC[size=12.17391300201416px]80[size=14.782608985900879px]) > 5 [size=14.782608985900879px]μ[size=14.782608985900879px]g ml−1[size=14.782608985900879px]), suggesting that high concentrations of these antibodies would be necessary to achieve general protection[size=14.782608985900879px]. Here we show that eCD4-Ig, a fusion of CD4-Ig with a small CCR5-mimetic sulfopeptide, binds avidly and cooperatively to the HIV-1 envelope glycoprotein (Env) and is more potent than the best bNAbs (geometric mean half-maximum inhibitory concentration (IC[size=12.17391300201416px]50[size=14.782608985900879px]) < 0.05 [size=14.782608985900879px]μ[size=14.782608985900879px]g ml−1[size=14.782608985900879px]). Because eCD4-Ig binds only conserved regions of Env, it is also much broader than any bNAb. For example, eCD4-Ig efficiently neutralized 100% of a diverse panel of neutralization-resistant HIV-1, HIV-2 and simian immunodeficiency virus isolates, including a comprehensive set of isolates resistant to the CD4-binding site bNAbs VRC01, NIH45-46 and 3BNC117. Rhesus macaques inoculated with an AAV vector stably expressed 17–77 [size=14.782608985900879px]μ[size=14.782608985900879px]g ml−1[size=14.782608985900879px] of fully functional rhesus eCD4-Ig for more than 40 weeks, and these macaques were protected from several infectious challenges with SHIV-AD8. Rhesus eCD4-Ig was also markedly less immunogenic than rhesus forms of four well-characterized bNAbs. Our data suggest that AAV-delivered eCD4-Ig can function like an effective HIV-1 vaccine.

[size=14.782608985900879px]视频资料：
CROI 2015 webcast
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