流感疫苗的现状与发展

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简介

流感病毒在分类学上属于正粘液病毒科，它的遗传物质由若干反义单链RNA基因组片段组成。感染流感病毒后会机体迅速出现发热、咳嗽、鼻炎、身体不适、头痛等症状，1到3天的潜伏期后还会出现喉咙刺痛的症状。流感病毒共有三种属别（A,B,C），主要由病毒的核蛋白（NP）以及基质蛋白（M）区别。A型与B型流感病毒均能引起一年一次的流行性传染。对成人与儿童群体分别造成5%-10%以及20%-30%的传染规模。从数量上来看，流感病毒每年共造成三百万到五百万人感染，超过50万人死亡。动物来源的A型流感病毒也可以造成偶发性的大规模传播，在过去的100年中共发生了4次。

A型与B型流感病毒含有8条基因组片段。其中A型病毒根据表面红血球凝集素（HA）的不同可以分为16种类型，根据神经氨酸酶的不同可以再分为9种亚型，在这些亚型中只有一部分能够在人类中传播（我们熟知的H1N1，H7N9的名称也是这么来的）。目前最好的应对流感传播的方法就是使用流感疫苗。流感疫苗对于抵抗力低下的人群（老人，儿童等）具有明显的预防效果。

美国目前批准的流感疫苗类型

目前获得批准的流感疫苗主要集中在诱导机体产生病毒HA蛋白的特异性抗体，这些抗体通过中和作用阻止了病毒的体内感染（不熟悉抗体作用机理的可以看看这篇文章：【盘点】cell report：交叉呈递—肿瘤免疫疗法潜在药物靶点）。目前的流感疫苗属于季节性疫苗，即需要每年不断地评估与调整来保证适应当年病毒抗原的变异，这项工程每年完成两次，南北半球各一次。那么病毒为什么会变异的那么快呢？原因之一是流感病毒的基因组有单链RNA组成，其复制所依赖的聚合酶又缺乏保真能力，所以会造成大量的随机突变；另外，由于受到当下存在的中和抗体的压力，病毒选择向能够成功逃逸抗体"捕获"的方向进化。从实践角度看，疫苗的制备要先于流感爆发7-8个月之前完成，以在流感爆发之时能够做到充分的应对。

已经获批的疫苗可以分为灭活疫苗，减毒疫苗以及重组HA蛋白疫苗，三者均为复合制剂。灭活疫苗的主要成分为裂解的病毒壳体或不同类型的HA蛋白混合物。根据给药方式的不同分为肌肉注射与皮下注射。一类三价的灭活疫苗包括H1N1，H2N3型A型病毒以及一种预测得到的主流B型病毒。最近上市的一类四价疫苗还加入了一类B型病毒。灭活病毒具有毒株特异性，能够诱导血清中IgG的上升，适用于6个月以上的人类。

第二类叫做减毒疫苗。这类疫苗包括四种不同的活性病毒毒株，采用鼻腔喷雾的方式接种。疫苗中的毒株经过了弱化突变，具有温度敏感以及毒性减弱的特性。因此，在接种之后，疫苗中的毒株能够在鼻腔进行复制，但不能在温度较高的呼吸道下部复制。减毒疫苗能够诱导增加血清中的抗原特异性IgG、粘膜附近的IgA以及效应T细胞的产生，适用于2岁至49岁的人群。

第三类疫苗叫做FluBlok，它是由昆虫细胞系表达的重组HA蛋白。目前适用于18到49岁、对鸡蛋过敏的患者（为什么提鸡蛋？之后会解释）。这一类疫苗的优点是研发周期短，能够根据当下的流行趋势做实时调整。

尽管这些疫苗的安全性已经被确认，仍有一些副作用需要提醒：灭活疫苗注射后会在注射区域产生疼痛，红肿等症状；减毒疫苗会引起鼻塞，流鼻涕等现象；对于一些特殊人群，在接种时还需额外注意。

流感疫苗优化道路困难重重

首先，依赖于鸡胚。虽然说病毒生命力顽强，但要想人工培养成"疫苗大军"还真不容易。传统的工艺利用鸡胚作为病毒的饲养单元。那么对于以病毒为原料的灭活疫苗以及减毒疫苗来说，鸡胚显然跟不上日益严峻的量产要求。目前有一些批准疫苗采用哺乳动物细胞代替鸡胚进行生产，但仍不具备代替能力。在这方面，重组疫苗的优势就十分明显。另外，临床上采用DNA代替蛋白质作为接种原料（即种下病毒核酸的"种子"，让其在体内自由生长形成免疫原）。

其次，时间线太长。简单来说，疫苗的生产包括培育三到四种"种子"病毒，扩增，灭活，纯化，裂解，加工成成品等若干步骤。对于一年一度的疫苗需求，加上对流行趋势的预测需要等到流行前几个月才能做出，时间确实十分紧张。另外，对当年流行性的预测也是一件极难把握的事情。通常检测流行病毒的变化特征是通过HA抑制检测法完成的。这种方法通过抗原抗体反应强度能够判断病毒HA蛋白的变化特征。大量的重复性试验加上后期的数据模拟与分析最终得出流行病毒毒株HA的表位特点。

再次，每年周而复始的研发。由于流感病毒快速的变异能力，每年都需要进行新型的疫苗研发。为了降低研发的频率，研究人员尝试了一些办法提高疫苗的广谱性，即交叉反应的能力。包括寻找HA保守表位，引发T细胞免疫，佐剂辅助以及多种疫苗鸡尾酒疗法等。

除以上三点外，疫苗优化还受到了新型病毒不断出现的困扰，老年人的免疫系统退化带来的抗原免疫原性降低也对疫苗的接种效果产生了负面影响。

目前获批的流感疫苗对于成年人及小孩的保护效率分别达到了60%与83%，然而在现实中，一旦遇到新型病毒的爆发，或者预测出现问题，产生的疫苗就会失去保护效果。主观上，我们希望将来的疫苗要具有更高的广谱性，不再依赖鸡胚生产，研发时间缩短等优势。

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Influenza Vaccines: Challenges and Solutions

Katherine Houser, Kanta Subbarao

Vaccination is the best method for the prevention and control of influenza. Vaccination can reduce illness and lessen severity of infection. This review focuses on how currently licensed influenza vaccines are generated in the U.S., why the biology of influenza poses vaccine challenges, and vaccine approaches on the horizon that address these challenges.


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