武汉大学舒红兵院士J Immunol发表免疫新成果

Jianbo

来自武汉大学的研究人员证实，TRIM38通过两个循序且不同的机制负向调控了TLR3/4介导的天然免疫和炎症反应。这一研究发现发布在11月的《The Journal of Immunology》杂志上。

武汉大学生命科学学院的舒红兵（Hong-Bing Shu）教授是这篇论文的通讯作者。舒红兵主要从事免疫相关的细胞信号传导研究，在抗病毒天然免疫反应等领域取得了一系列有重要国际影响的成果。曾获国家自然科学二等奖。2011年当选为中国科学院院士免疫系统可分为两个组成部分，即天然免疫和适应性免疫系统，分别具有不同的功能。天然免疫是机体在发育和进化过程中形成的免疫防御功能，即出生后就已经具备的非特异性防御功能，是机体防御感染性疾病的第一道防线，也是激活适应性免疫的基础。越来越多的研究表明，天然免疫在抵抗病原微生物感染、抗肿瘤、维持自身耐受、参与特异性免疫等方面起着重要的作用。

TRIM家族是一类存在于胞浆中的，含有保守结构域的蛋白质，目前已经发现70多个成员，它们参与细胞增殖、分化、致癌和程序性死亡等很多细胞活动。近年的研究表明，部分TRIM蛋白具有调节天然免疫信号通路和抗病毒功能，但只有少数几个TRIM蛋白的功能得到阐述。

TRIM38是近年来发现的一个具有典型TRIM蛋白家族保守结构域的蛋白，并含有E3泛素连接酶典型的特征性RING结构域。主要存在于细胞质中，可自身泛素化，并可增加细胞内的泛素化水平。有研究报道在某些细胞系中TRIM38调控了天然免疫信号及炎症反应。

在这篇文章中，武汉大学的研究人员证实在免疫细胞中及体内，Trim38缺陷可显著促进TLR3和TLR4诱导生成I型IFNs和诸如TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子。Trim38缺陷还使得聚肌胞、脂多糖（LPS）和鼠伤寒沙门氏菌更容易触发小鼠死亡。

机制研究证实，在免疫细胞中TRIM38催化了TLR3/4接头蛋白TRIF(TIR domain–containing adapter-inducing IFN-β) K228位点发生K48多聚泛素化修饰，促进了TRIF蛋白酶体降解。此外，他们发现在IFN-β预处理免疫细胞中，Trim38受到I型IFNs的高度诱导，通过以一种溶酶体依赖的过程介导降解Tab2负向调控了TNF-α/IL-1β信号。

这些结果表明，Trim38通过两种循序且不同的机制负向调控了TLR3/4介导的天然免疫及炎症反应。这项研究增进了我们对感染早期启动天然免疫反应来对抗微生物入侵，感染晚期则有效终止天然免疫反应防止过度及有害的炎症反应相关机制的认识。

本文来源：生物通

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【标题】：TRIM38 Negatively Regulates TLR3/4-Mediated Innate Immune and Inflammatory Responses by Two Sequential and Distinct Mechanisms
【作者】：Hu, M. M.; Xie, X. Q.; Yang, Q. (...)
【来源】：J Immunol, 2015, 195(9), 4415-4425
【摘要】：Tripartite motif (TRIM)38 is an E3 ubiquitin ligase that was reported to regulate signaling in innate immune and inflammatory responses in certain cell lines. In this study, we show that Trim38 deficiency markedly increased TLR3- and TLR4-mediated induction of type I IFNs and proinflammatory cytokines, such as TNF-alpha, IL-1beta, and IL-6, in immune cells and in vivo. Trim38 deficiency also caused the mice to be more susceptible to death triggered by polyinosinic-polycytidylic acid, LPS, and Salmonella typhimurium. Mechanistically, TRIM38 catalyzed K48-linked polyubiquitination of the TLR3/4 adapter protein TIR domain-containing adapter-inducing IFN-beta at K228 and promoted its proteasomal degradation in immune cells. Moreover, Trim38 was highly induced by type I IFNs, which then negatively regulated TNF-alpha/IL-1beta signaling in IFN-beta-primed immune cells, but not unprimed immune cells, by mediating degradation of Tab2 in a lysosomal-dependent process. These results suggest that Trim38 negatively regulates TLR3/4-mediated innate immune and inflammatory responses by two sequential and distinct mechanisms. This study increases our understanding of how the innate immune response is initiated during the early phase of infection to defend against microbial invasion and is efficiently terminated during the late phase to prevent excessive and harmful inflammatory responses.