微生物感染导致阿尔茨海默病？饱受争议却值得关注

屈泰龙

阿尔茨海默病是一种毁灭性的疾病，目前已有超过500万美国人因此丧失了认知能力和记忆功能，而科学家们一直以来都对其发病根源感到困惑不已。但是在一篇即将发表在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）上且颇引争议的社论中，一批科学家提出导致这一复杂疾病的病因可能很简单：就是一些能引起脑部感染的微生物。这一引人争议的观点并不新奇，长久以来学界都认为它太过荒诞而不予理会，但是越来越多的工作指出这可能是一个值得考虑并深入研究的方向。如果研究人员能证明这一理论，并且能够解释先前引发争议的某些细节（这两项任务都很艰巨，因为有关脑部感染的研究困难重重），那么人们便能从根本上阻止这一疾病的发生。

这篇由全球31名科学家联名发表的社论认为，在特定的易感人群中——例如那些携带APOE ε4基因突变的个体（该突变是阿尔茨海默病的一项已知危险因素）——常见的微生物感染便能侵入逐渐老化的大脑并且致其功能损伤。这些微生物可能包括单纯疱疹病毒1型（herpes simplex virus 1，HSV-1），一种常见的导致唇疱疹的病毒，以及肺炎衣原体（Chlamydophila pneumoniae）和博氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi），它们分别能导致肺炎和莱姆病（Lyme disease）。

这一颇具争议的想法与主流理论背道而驰，人们一直认为β-淀粉样蛋白（amyloid-beta proteins）以及Τau 蛋白形成的神经纤维缠结（tau tangles）在阿尔茨海默病患者脑内的积聚，才是该病导致细胞死亡的主要原因。而所谓“病原体假说”的支持者们认为，要么是病原微生物诱导脑细胞产生淀粉样蛋白和神经纤维缠结，要么就是被感染损伤的神经细胞在应对病原体的免疫反应过程中产生了它们。社论的共同作者Brian Balin是费城骨科医学院老年人慢性疾病中心（Center for Chronic Disorders of Aging ，Philadelphia College of Osteopathic Medicine）的主任。他表示，“我们承认淀粉样蛋白的理论所描述的现象的确存在，但是这是继发于最初感染的后续反应。”

“病原体假说”的批评者们指出，许多支持该理论的人体研究并没有建立病原体和阿尔茨海默病的因果关系。Ruth Itzhaki是英国曼切斯特大学（University of Manchester）的一位分子神经学家，他领导的团队在一项1997年发表于《柳叶刀》杂志（The Lancet）的研究中报道了一个现象——对于含有APOE ε4基因突变的情况下同时感染了HSV-1病毒的人群来讲，他们罹患阿尔茨海默病的概率会比单独具有此类基因突变或单独感染有HSV-1的群体高12倍之多。有一种假设就此认为APOE ε4突变使得HSV-1更容易感染脑部——但是批评者们认为，也有可能是此类基因突变和感染都与阿尔茨海默病相关，但它们之间并没有因果关系。

科学家也曾努力想要利用动物实验证实这一假说。比如，西班牙的研究人员曾发现，当大鼠脑部受到HSV-1感染时，含有APOE ε4突变的大鼠产生的病毒DNA是正常大鼠的14倍。而当HSV-1感染大鼠脑部后，Itzhaki的团队发现它们的脑部积累了淀粉样蛋白。但是这些研究也受到了非难——毕竟，在一只老鼠的大脑中发生的事情并不一定在人脑中也会发生。

将这一假说证实是一个十分艰巨的任务，部分是因为在活人的大脑中检测像HSV-1类似的病毒感染几乎是不可能的——它们只能在验尸时被发现。“证明其中的因果关系是一个主要的、关键的并且是十分复杂的问题”，斯坦福大学的传染病专家David Relman谈到。Itzhaki也同意这一看法，指出人们不能简单的将病毒注射到活人体内然后看他们是否发展成阿尔兹海默病。（澳大利亚微生物学家Barry Marshall曾通过将病原体接种到自己体内，最终证实了幽门螺杆菌确实是导致胃溃疡的罪魁祸首，平息了人们的质疑。）Itzhaki称，一个潜在的解决办法是进行临床试点，使用抗病毒药物治疗感染有HSV-1并携带APOE ε4突变的轻度阿尔兹海默病患者，并评估他们的病情是否有所好转。他们已经通过实验证明，这些抗病毒药物能抑制被HSV-1感染细胞中淀粉样斑块的形成。她也曾多次提交关于人体研究的资金申请，但至今都未获成功。

Rudolph Ranzi是哈佛大学的一位神经学家，同时也是麻省总医院遗传与衰老研究组（Genetics and Aging Research Unit at Massachusetts General Hospital）的领导者。他也认为微生物可能在阿尔茨海默病的发生发展中起有一定作用，但他的研究显示，大脑对感染做出的反应可能比感染本身更危险。Ranzi提醒人们，“我们确实需要认真考虑微生物在大脑疾病中的作用，但这是一件及其复杂的事情，而不是仅仅说‘感染导致了阿尔茨海默病’。”（他并不在这篇社论的作者之列。）在一项2010年的研究中，Tanzi和他的同事们报道了一个现象：淀粉样蛋白强烈抑制微生物在大脑中的生长，这可能意味着其积累是大脑对感染的一种响应。他解释说：“在2010年的那篇文章发表后的五年中，在我们所测试的每一个阿尔兹海默模型（从细胞、苍蝇、肮脏的蠕虫到大鼠）中，β-淀粉样蛋白都在抵抗感染的过程中起到了重要作用。”他说，即使仅仅有少数微生物侵入大脑，也能触发该蛋白的积聚。

感染也能诱发强烈的免疫反应，并且这似乎让这一问题更加棘手。通常，大脑中一种叫做小神经胶质细胞（microglia）的免疫细胞能够将淀粉样蛋白清除。但是当机体对感染做出应答时，就会将这些细胞“激活”，它们的这种“日常清除”便不再进行，导致淀粉样蛋白以更快的速度增加。正如Tanzi的团队在一篇2014年的nature 文章中展示的那样，充满大脑的淀粉样蛋白会刺激神经纤维缠结的生成，而这会导致更多的脑细胞死亡。“此时，疾病就进入了全盛期”，Tanzi谈到。

在到底哪种病原体可能触发阿尔茨海默病这个问题上，Tanzi认为HSV-1是一个备选答案，但是现在下定论还为时尚早。“我认为我们应该往回看几步，比如说‘哪种细菌，病毒或者真菌会随着我们变老而不断在脑部积累？’并且我们应该以一种客观的，怀疑的态度来系统地研究这一问题，”他谈到。Tanzi现在正领导着由治愈阿尔兹海默基金会（Cure Alzheimer's Fund）资助的一个团体（该基金会是一个非盈利机构），这个团体意图对人脑中的微生物组进行匹配；他认为，一旦发现具有潜在重要意义的微生物，那么就有可能开发活体人脑中的神经成像技术（neuroimaging techniques）来对它们进行追踪。

即便如此，阿尔茨海默病领域的其他科学家仍然没有完全被说服。David Holtzman是华盛顿大学圣路易斯分校医学院神经科（department of neurology at Washington University School of Medicine , St. Louis）的主席，同时也是该机构下属的奈特阿尔茨海默病研究中心（Knight Alzheimer's Disease Research Center）的副主管。他告诉《科学美国人》杂志，虽说我们需要更多关于这一设想的研究，“但现在并没有明显的或者结论性的证据可以证明，不同类型的感染是否或者在多大程度上能够影响人们罹患阿尔茨海默病的风险.” Tanzi表示，当他在科学会议中展示他的想法或者发现时，与会者的反应确实褒贬不一。其中Itzhaki经常听到的一个观点认为，如果在健康的老年人的大脑中也能发现HSV-1，而事实上也确实是如此，那么就不能认为该病毒能导致阿尔茨海默病。但是她指出，其他的一些病原体，包括结核杆菌，也只能导致一部分易感人群出现感染症状。

如果我们最终发现，微生物的确是阿尔茨海默病的潜在引发因素——并且对于大部分研究者来说，这还真的仅仅只是“如果”——那么这一发现的作用将是十分巨大的：我们可能只需要注射疫苗预防烦人的感染，便能阻止这一可怕疾病的发生。最起码，医生也能在感染对大脑造成损害之前，用抗微生物药物将其控制。但是，为这一假说积累足够的证明可能要花上数十年。至于存在的其他挑战，最令研究者诟病的是经费问题。Itzhaki说，“我做这项工作50多年来，整个团队几乎一直面临极度艰难的经费问题——我们的资金实在太少了。”

但是，考虑到基于主流理论的众多阿尔茨海默病药物的临床试验都遭遇了失败，那些致力于各种“病原体假说”的研究人员认为，将这一理论继续推进是有意义的。 最重要的是，他们希望这篇社论起码能使怀疑论者去考虑微生物在阿尔茨海默病中起一定作用的可能性，并且支持他们做进一步的研究。Balin谈到：“我们只是想说‘等等，伙计——我们有一大堆从数十年工作中积累的证据需要人们去认真审视。’”