2015临床指南：以高危HPV检测作为宫颈癌筛查的首选方案

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这篇临床推荐发表于2015年4月的Gynecologic Oncology[1]，完全一样的内容还发表于Obstetric & Gynecology和Journal of Lower Genital Tract Disease，说明大家对这篇指南的重视。详细介绍如下。

FDA批准高危HPV(hrHPV)用于分流异常的细胞学发现(即ASC-US)，并用于30岁以上和细胞学的联合检测。该方案已经得到包括United States Preventive Services Task Force等学术组织在内的广泛推荐[2]。到了2014年4月，FDA批准修改后的hrHPV分析作为25岁及其以上年龄女性的主要筛查手段。

hrHPV检测高度敏感，特异性则依赖后续的评估策略和筛查频率。2011年，American Cancer Society，American Society for Colposcopy and Cervical Pathology和American Society for Clinical Pathology等组织升级了早期宫颈癌及癌前病变的指南[3]，该指南做出了很多重大改动。在这篇指南中，作者强调，“正常情况下，30-65岁间的女性不应以单独的hrHPV检测代替每5年一次的联合检测(hrHPV+细胞学)或每3年一次的细胞学检测”。此后，数项大型研究结果陆续发布，包括新的筛查数据和既往研究的后续升级。这些研究都显示，作为CIN2和CIN3的主要筛查工具，hrHPV的敏感性要优于单纯细胞学检测。有些研究发现，经过数轮筛查后，hrHPV的敏感性依然优于细胞学。在这样的背景下，由Society of Gynecologic Oncology(SGO)和American Society for Colposcopy and Cervical Pathology(ASCCP)资助并联合成立了临时指南专家组，总计包括十三位来自SGO、ASCCP和American College of Obstetricians and Gynecologists，American Cancer Society，American Society of Cytopathology，College of American Pathologists, 和American Society for Clinical Patholog的专家代表。经过对现有重要文献的严格检查，代表们被要求对以下两个问题着重考虑：1)hrHPV检测作为首选方案是否和基于细胞学的筛查方案一样安全和有效？2)hrHPV作为首选方案能否代替现有美国宫颈癌筛查方法学？投票通过网络匿名进行，三分之二以上同意才算通过。和2011年筛查指南升级程序类似的是，临时指南基于如下指南性假设：

●没有什么癌症筛查检测能够发现所有的现有和隐匿的宫颈癌。

●初始一轮筛查发现较多的CIN3+，以及在后续筛查中CIN3+发现率降低，这种现象被视为有所裨益。

●阴道镜检查次数增加应被视为筛查带来的伤害。

以下是临时指南专家组的具体推荐和讨论。

hrHPV检测作为首选筛查方案是否和细胞学筛查一样安全和有效？

答：hrHPV阴性的结果和细胞学阴性结果相比，能够更好地确保CIN3+低风险。(具体临床研究参见表1)。

说明：有研究发现，细胞学阴性和hrHPV阴性其3年的CIN3+累积发生率分别为0.5%和0.11%。各项大型研究的结果都是类似的。其他研究发现，在随诊的前2.5年，hrHPV检测和细胞学检测发现癌症的比例是一样的，随着时间延长(中位6.5年)，hrHPV组浸润癌的发生率显著降低(RR 0.45，95% CI，0.25-0.81)。hrHPV对于腺癌的检出率更好，对腺癌和鳞癌的汇总RR分别为0.31(95% CI，0.14-0.69)和0.78(95% CI，0.49-1.25)。根据来自欧洲随机对照研究资料和来自美国ATHENA研究资料，在相同检测间隔下，hrHPV和细胞学检测相比至少一样有效。

hrHPV作为首选方案能否代替现有美国宫颈癌筛查方法学？

答：因为hrHPV具有同等甚或更高的效力，hrHPV作为首选方案应该被视作目前美国以细胞学为基础的宫颈癌筛查方法的替代方案。单独细胞学检测以及细胞学和hrHPV的联合检测仍然是可选择的筛查方案，尤其适合大的指南推荐。

如何处理hrHPV阳性的结果？

答：根据有限的资料，比较合理的做法是，hrHPV阳性结果的女性用HPV16/18基因印迹法进行分流，其他12种高危HPV阳性的女性，以返回式细胞学(reflex cytology，即预留的细胞学标本)进行分流。(参见图1)。

说明：在ATHENA研究中，HPV16/18阳性的女性，3年内CIN3+的累积发生率为21.16%，而其他高危HPV阳性的女性其CIN3+在3年的累积发生率仅为5.4%。上图中的流程经过专家组讨论，认为在安全性和便利性之间取得了较好的平衡。

hrHPV筛查的最佳时间间隔是多少？

答：初始hrHPV筛查阴性的结果，再次检查的时间不应少于3年。

说明：ATHENA研究中3年内CIN3+的累积发生率不足1%，目前还缺少充分的证据支持筛查间隔>3年，但也不应小于3年。

什么时候应该开始hrHPV初始筛查?

答：初始hrHPV筛查不应该在25岁前开始。

说明：目前筛查指南推荐从21岁开始进行宫颈癌筛查。根据ATHENA研究汇总，大约30%的CIN3+病例为25-29岁年龄，37%的病例为30-39岁年龄。在25-29岁间的CIN3+患者，一半细胞学结果正常。和30岁开始联合检测相比，从25岁开始首选hrHPV筛查会导致阴道镜检查数目翻倍，但是能够降低54%的CIN3+。这种结果是否能够反映在浸润癌发生率的降低，专家组仍有异议，更不推荐对于21-24岁间女性行hrHPV检测。

首选hrHPV筛查和联合检测相比的结果怎样?

(没有明确回答)

说明：来自北加州百万女性的资料汇总发现，3年一次的hrHPV结果阴性 vs. 5年一次的联合检测结果阴性，其CIN3+风险分别为0.069% vs. 0.11%(P < 0.0001)，癌症风险分别为0.011% vs. 0.014(P = 0.21);3年一次的hrHPV结果阴性 vs. 3年一次的细胞学结果阴性，其CIN3+风险分别为0.069% vs.0.19%(P < 0.0001)，癌症风险分别为0.011% vs. 0.020(P < 0.0001)。这些发现提示3年一次的hrHPV检测至少和5年一次的联合检测效果相当。

未来研究的其他注意事项?

(没有明确回答)

说明：包括hrHPV的假阴性问题，取样的充分性，恰当的筛查间隔控制，潜在干扰物质的影响(如润滑剂)，hrHPV的检测方法(目前FDA仅批准一种检测方法)，卫生经济学，等等。

参考文献：

[1] Huh WK, Ault KA, Chelmow D, et al. Use of primary high-risk huma papillomavirus testing for cervical cancer screening: Interim clinical guidance. Gynecol Oncol. 2015;136(2):178-182.

[2] Moyer VA. Screening for cervical cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2012;156(12):880-91, W312.

[3] Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. J Low Genit Tract Dis. 2012;16(3):175-204.

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专家解读：美国宫颈癌初筛之高危HPV 检测新认识· 观点篇

作者： 中国医学科学院肿瘤医院 赵宇倩 乔友林，北京大学第三医院 耿力

出处：中国医学论坛报2014-03-19 第 B-06版

对应指南：2015 SGO/ASCCP 高危HPV检测用于宫颈癌初筛的中期指南

HPV筛查，从细胞向分子的过渡
    中国医学科学院肿瘤医院 赵宇倩 乔友林

    高危型人乳头状瘤病毒（hrHPV）检测是国际公认的发现宫颈癌和癌前病变的有效手段。成熟的hrHPV检测方法具有灵敏度高和阴性预测值高的特点，且客观、快速、易于重复，可延长筛查间隔，提高筛查效率，大大优于细胞学和肉眼观察，是宫颈癌筛查方法从细胞形态学向分子生物学的革命性转变。今年1月，《妇科肿瘤学》（Gynecol Oncol）杂志在线发表“hrHPV检测用于宫颈癌初筛：过渡性临床指导意见”，值得一提的是，我国科研团队主导完成的宫颈癌预防研究成果被该指导意见引用，为其制定提供了支持（参考文献13和21）。过去几十年，发达国家建立了成熟的细胞学筛查体系。随着越来越多的研究证据得以发表，世界卫生组织（WHO）也推荐hrHPV检测用于宫颈癌的初筛。该指导意见对美国等发达国家由以细胞学检测为基础转向以hrHPV检测为基础的宫颈癌筛查系统过渡有很强的指导意义。虽然在一些具体操作细节（如起始年龄等），该指导意见与WHO2014年颁布的“宫颈癌综合防治：基本实践指南（第2版）”有不同，但其为美国未来宫颈癌筛查指南做出重大改变奠定了基础。考虑到hrHPV用于初筛的假阴性、检测技术的选择、不同初筛结果女性的管理方案等一系列问题仍有待深入研究，在一定时间内，hrHPV检测将作为细胞学单独筛查或联合筛查的替代方法并存于实际操作中。

    我国2005年出版的筛查指南建议经济条件中上等地区采用hrHPV结合细胞学检测；卫生资源缺乏地区采用肉眼观察。我国卫生服务资源有限，“两癌”检查项目采用细胞学或醋酸/碘染色肉眼观察检查初筛。由于漏诊率较高，且基层缺乏有资质的细胞学检测医生，这两种技术在实际应用中效果欠佳，不能满足农村宫颈癌筛查服务的需求，使我国人群筛查扩大工作遇到瓶颈。

    基于近年来低成本、快速、准确、简单的hrHPV检测技术的成功问世，我国有望建立以hrHPV检测为基础的宫颈癌筛查系统。2014年，国家卫生计生委在全国开展了54.6万农村女性HPV筛查试点项目，初次尝试hrHPV检测用于人群筛查。我国科学家也在全国范围内继续进行基于hrHPV检测的人群研究，以期为我国宫颈癌筛查指南的修订提供有力证据支持。

    循证医学证据的大量涌现，推动了指南不断更新
    ――访北京大学第三医院耿力教授

    中期指南的推出是在循证医学的基础上，与时俱进、不断更新知识体系的结果

    当前大多数国内外指南推荐细胞学检测用于宫颈癌初筛，对于美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）等多个组织联合推出的高危HPV检测用于宫颈癌初筛中期指南的意义，耿力教授指出，随着宫颈癌的主要病因不断被认识，HPV检测方法的不断实践，一些方法已经被国外专门机构认证，例如国外用的比较多的是第2代杂交捕获试验HPV检测系统（HC2方法）。ASCCP于2006年推出的《2006宫颈上皮内瘤变或原位腺癌处理指南》中指出，当细胞学检测为意义不明的非典型鳞状细胞（ASCUS）时，推荐HC2方法进行分流，以减少阴道镜的过度使用，并避免漏诊。随着HPV检测在宫颈癌筛查中的作用越来越受到关注，欧洲开展了几项大样本前瞻性试验和队列研究，对HPV联合或单独筛查与公认的传统细胞学检测比较，发现无论单独HPV检测还是与细胞学联合使用均可提高筛查灵敏度；并且联合筛查可延长初筛后再次筛查间隔，由单独细胞学的3年延长至联合筛查的5年。此外，HPV检测为阴性的女性，随访期间宫颈上皮内瘤变Ⅱ级及以上（≥CIN2）病变发生率均较细胞学检测阴性的女性发生率低，即HPV检测为阴性的筛查方法为女性提供更多保护。但由于当时很多的大型临床研究结果还未完全公布，因此该年发表的指南中仅推荐HPV检测可联合细胞学用于30~65岁女性的宫颈癌筛查，而并不提倡采用HPV检测单独筛查。

    该中期指南的发布，是基于前期欧洲大样本临床试验结果的不断发表及美国食品与药物管理局（FDA）批准cobas HPV检测工具单独用于宫颈癌筛查，在尊重循证医学的基础上，与时俱进、不断地更新和修正指南的结果。

    关于宫颈癌筛查，我国的研究者也已经在积极探索HPV检测在宫颈癌中的作用

    在谈及我国是否有HPV检测用于宫颈癌初筛，耿力教授指出，由于国内缺这方面乏循证医学证据，过去的宫颈癌筛查主要参考国外指南。但目前国内的学者等也在积极做这方面工作。
    过去我国关于宫颈癌筛查建议以细胞学初筛为主，在细胞学检查无法实行的情况下，进行涂酸、涂碘后进行肉眼观察，在有条件情况下实行细胞学和HPV检测双筛。现在，我国中国工程院郎景和院士、中国医学科学院肿瘤医院乔友林教授正在积极开展HPV筛查宫颈癌相关的临床研究工作，期待有好的研究结果公布。
    另外，我国在2014年5月18日召开HPV和子宫颈癌筛查策略研讨会，会上也根据国外指南的更新，针对HPV检测用于宫颈癌一线初筛，HPV16/18分型检测的临床意义进行了探讨。

    通过科学研究将HPV检测结果数值与癌前病变做关联，观察其相关性

    就“宫颈癌检测的切点值把控的问题”，耿教授指出，切点值（cut off value），是根据其实验方法制定的，HPV检测的目的不是为了发现HPV感染，而是为了发现宫颈癌及癌前病变。因此针对该目的，需要制定一个界限（切点值），即通过科学研究将HPV检测结果数值与癌前病变做关联，观察其相关性，看检测值在多大以上时与＞CIN2的病变相关，该值即为该检测方法判定是否为癌前病变的切点值。例如HC2方法和cobas HPV检测等方法都有各自的切点值。

    要加大关于HPV与宫颈癌关系的科普知识宣传力度，减少不必要的恐慌

    在谈及HPV检测结果为阳性的患者沟通和管理，耿教授指出，由于网络信息发达，一些知识水平较高的女性，在网上对HPV有一些认识，但有些人由于认识不足对HPV感染产生了一定误解，认为“存在HPV感染一定患癌”，从而有很大的心理负担，也容易产生一些家庭矛盾。
    临床医生一直在工作中不断地给患者普及相关知识，更呼吁我国广泛地开展HPV与宫颈癌关系的科学普及相关工作以避免HPV感染女性产生不必要的恐慌。