Nature Chemical Biology：科学家研发出“永久性”抗生素

cao1976

原贴由suenmomo 发表于 2009-3-17 16:29
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细菌对抗生素产生抗药性是医学领域最大的挑战之一。美国耶什华大学阿尔贝特•爱因斯坦医学院的研究人员研发出新一代不会引发细菌抗药性的抗生素化合物，可以安全地应用于人体，有关研究发表在最新一期的《自然—化学生物学》杂志上。

这些化合物主要针对“臭名昭著”的两种细菌——引起霍乱的霍乱弧菌和来源于食品污染物的大肠杆菌0157：H7，后者每年致使美国约11万人患病、50人死亡。

大多数抗生素起初表现很好，几乎能够完全杀死它们所攻击的细胞，但通过变异以及抗生素所施加的优胜劣汰的压力，许多细菌细胞总能死里逃生，大量繁殖，并出现抗药性的菌种。

该研究由弗恩•斯切尔曼博士领导，他认为能减少细菌的传染能力但不会杀死细菌的抗生素可以减少以后出现抗药性的风险。以前的研究也证明，细菌之间通过产生和探测被称为自诱导物(自诱导物能协调细菌基因的表达并且调整一些包括施加毒性的过程)的信号分子来互通声气，这个过程叫“群体感应”。在群体感应方面有缺陷的菌株引发不太严重的感染。因此干扰群体感应成为努力的方向。

除了杀死霍乱弧菌和大肠杆菌，研究人员的目的在于扰乱细菌通过群体感应进行联系的能力。研究人员发现，细菌酶MTAN与对群体感应起关键作用的自诱导物的合成相关。他们设计了酶作用物，相比MTAN天然的酶作用物，MTAN能够与设计出来的作用物结合得更紧密，该作用物永远“锁住”MTAN并且禁止它给群体感应增加助推力。

在这个研究中，斯切尔曼和同事测试了3种阻止群体感应通道的化合物，在扰乱霍乱弧菌和大肠杆菌的群体感应上，这3种化合物的药效都很强大，为了清楚细菌是否会发展出抗药性，研究人员测试了这两种细菌随后的25代的类似物，结果显示，第26代对抗生素和第一代一样敏感。

斯切尔曼将这些物体称为永久抗生素。他认为，许多其它的富有攻击性的细菌性病原体———肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎克雷伯菌，以及金黄色化脓性葡萄球菌都表达MTAN，并且因此可能对这些化合物比较敏感。

斯切尔曼已经研发出20多种威力强大的MTAN抑制剂，所有的都能安全地用于人类，因为MTAN是一个细菌酶，阻止它对人类的新陈代谢没有影响。（来源： 科技日报 刘霞）

（《自然—化学生物学》（Nature Chemical Biology），doi:10.1038/nchembio.153，Jemy A Gutierrez，Vern L Schramm）




Nature Chemical Biology
Published online: 8 March 2009 | doi :10.1038/nchembio.153

Transition state analogs of 5'-methylthioadenosine nucleosidase disrupt quorum sensing
Jemy A Gutierrez 1 , Tamara Crowder 1 , Agnes Rinaldo-Matthis 1 , Meng-Chiao Ho 1 , Steven C Almo 1 & Vern L Schramm 1

5'-Methylthioadenosine/ S -adenosylhomocysteine nucleosidase (MTAN) is a bacterial enzyme involved in S -adenosylmethionine–related quorum sensing pathways that induce bacterial pathogenesis factors. Transition state analogs MT-DADMe-Immucillin-A, EtT-DADMe-Immucillin-A and BuT-DADMe-Immucillin-A are slow-onset, tight-binding inhibitors of Vibrio cholerae MTAN ( Vc MTAN), with equilibrium dissociation constants of 73, 70 and 208 pM, respectively. Structural analysis of Vc MTAN with BuT-DADMe-Immucillin-A revealed interactions contributing to the high affinity. We found that in V. cholerae cells, these compounds are potent MTAN inhibitors with IC 50 values of 27, 31 and 6 nM for MT-, EtT- and BuT-DADMe-Immucillin-A, respectively; the compounds disrupt autoinducer production in a dose-dependent manner without affecting growth. MT- and BuT-DADMe-Immucillin-A also inhibited autoinducer-2 production in enterohemorrhagic Escherichia coli O157:H7 with IC 50 values of 600 and 125 nM, respectively. BuT-DADMe-Immucillin-A inhibition of autoinducer-2 production in both strains persisted for several generations and caused reduction in biofilm formation. These results support MTAN's role in quorum sensing and its potential as a target for bacterial anti-infective drug design.

Department of Biochemistry, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York, USA.