[转移贴]如何降低EV71感染的死亡率

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原贴由我容易吗我发表于 2008-6-24 12:41


如何降低EV71感染的死亡率

北京协和医院     罗玲 李太生

    · 注射丙种球蛋白治疗可用于中枢神经受累者
    · 磷酸二酯酶抑制剂米利农可用于肺水肿者
    · 目前尚无证据证实糖皮质激素治疗重症患儿有效
    · 肺水肿是主要死亡原因,及时正压机械通气能显著减少死亡率

   

     手足口病(hand,foot,and mouth disease, HFMD) 是由一种常见的由肠道病毒引起的传染病,可引起发热和手、足、口腔等部位的皮疹,重症患者可出现中枢神经系统受累、肺水肿等表现。肠道病毒71型 (enterovirus71,EV 71)和柯萨奇病毒A16 型(Cox A16)是最常见的引起手足口病的肠道病毒,其中引起肺水肿重症表现的主要由EV71引起。

     EV71是1969年首次在美国加州患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出来的。此后在澳大利亚、瑞典、保加利亚、匈牙利、日本、新加坡、马来西亚、香港、台湾等国家及地区先后出现了EV71 感染流行,其中规模最大、最严重的一次为1998年在台湾爆发的EV71流行,在该次流行中,共有405例重症患儿,其中78例死亡。

     今年我国安徽省阜阳市发生了EV71流行。自阜阳报道第一例至2008年5月6日,全国EV71感染死亡病例达27例,其中阜阳市患儿死亡22例。因此,对于EV71感染及流行的控制及重症感染患者的诊治等问题,值得我们密切关注。

   

    流行病学

     在流行期间,EV71 患者为主要传染源。文献报道,在EV71感染者粪便中,EV71可持续存在长达5周。传播途径主要是人群间的密切接触。此外,患者咽喉分泌物及唾液中的病毒可通过空气飞沫传播。研究显示,咽拭子的病毒分离率明显高于直肠拭子、粪便标本。接触被病毒污染的水源,也可经口感染。

     EV71感染多发于夏季,人群对EV71普遍易感,但EV71感染患者主要为学龄前儿童,尤以≤4岁年龄组发病率最高。随年龄增长,EV71感染率下降, 且重症感染的发生率下降。1998年台湾手足口病流行病学研究显示,该次流行期间,EV71感染传播的间隔为1~15天,家庭内接触的传播率为52% (176/339例),家庭内儿童之间的传播率为84%(89/106例)。因此,研究者认为,EV71在家庭内的传播率较高。

   

    发病机制

     EV71引起重症感染的机制仍不清楚,一些学者对此提出了一些假说。台湾学者在1998年手足口病流行后提出关于发病机制的假说,即EV71感染者在出现口腔溃疡、疱疹或疱疹样咽峡炎等表现后,产生病毒血症或病毒直接入侵中枢神经系统导致中枢神经系统受累,主要累及脑干,出现脑干脑炎的表现。由于脑干损害或全身性炎症反应的产生,促使患者产生肺水肿,继而出现心肺功能衰竭。

     尸检结果显示,脑组织有充血、水肿,血管周围及脑膜周围淋巴细胞浸润。脑干组织显示神经元退行性变和坏死,伴有炎性细胞浸润。

     肺水肿可由多种因素导致:⑴ 肺毛细血管静水压升高;⑵ 细胞因子或肺毛细血管静水压升高,导致内皮细胞通透性升高;⑶ 微血管栓塞。

     文献报道,对EV71感染伴发肺水肿的患儿进行超声心动图检测发现,其心功能正常且肺毛细血管静水压正常。因此,研究者认为,肺水肿主要由肺血管通透性增加所致,可能是脑干损失或全身性炎症反应引起炎性细胞因子过量产生所致。 Shih-Min Wang等的研究显示,出现肺水肿的EV71感染患儿血白介素(IL-10)、IL-13及干扰素(IFN)γ显著升高。

   

    临床表现

     EV71病毒引起的临床表现多样,从最常见的无症状或仅有轻度不适,到严重的并发症甚至死亡均可发生。多数突然起病。患者可有发热,出现口腔溃疡,在手、足、口、膝盖等部位出现泡疹,也可表现为疱疹性咽峡炎。

     根据中国人民共和国卫生部制定的手足口病预防控制指南(2008年版),重症病例包括:⑴ 有手足口病的临床表现的患者,同时伴有肌阵挛,或脑炎、急性迟缓性麻痹、心肺衰竭、肺水肿等;⑵ 手足口病流行地区的婴幼儿虽无手足口病典型表现,但有发热伴肌阵挛,或脑炎、急性迟缓性麻痹、心肺衰竭、肺水肿等。

     中枢神经系统受累可表现为无菌性脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样麻痹等形式。

     ● 无菌性脑脊液表现为头痛、易激惹,但没有意识状态改变及神经系统定位体征,脑脊液淋巴细胞增多。

     ● 脑炎临床表现为意识状态改变并伴有脑脊液淋巴细胞增多。患者可出现肌震颤、共济失调和颅神经受累表现,甚至出现心肺功能衰竭。此外,脑炎患者可出现出冷汗、皮肤潮湿、心率增快、呼吸增快和高血压等表现,称之为自主神经系统功能障碍(autonomic nervous system,ANS)。

     ● 脊髓灰质炎样麻痹综合征临床表现为急性肢体无力,腱反射减弱及肌力减低。

     临床表现最为危重的是心肺功能衰竭, 表现为起病第1~3天内突然发生心动过速、呼吸困难、紫绀和休克,胸片显示双侧对称性非心源性肺水肿,从气管插管中可吸出粉红色泡沫痰或是鲜血。

     EV71感染引起的肺水肿为神经源性肺水肿,这主要源于亚太地区EV71流行的大量病例研究,尸检和组织病理学研究证明EV71 引起的肺水肿是神经源性的。

    推测EV71可能首先破坏脑干组织特定的调节功能结构,引起植物神经功能紊乱,最终导致肺水肿。

     在1998年的台湾EV71感染流行中, 共有129106手足口病病例,重症患者405例,其中78例患儿死亡,重症患者的死亡率为19%,肺水肿及心肺功能衰竭为最主要死因。在405例重症患者中,96例病毒培养阳性,其中78例EV71培养阳性。EV71培养阳性患儿中,脑炎58例,同时伴有肺水肿者25例,无菌性脑膜炎5例,肺水肿/肺出血9例,脊髓灰质炎样麻痹1例。

     Huang 等将在台湾出现的EV71重症感染的神经系统表现总结为三种类型,即无菌性脑膜炎、急性软瘫和脑干性脑炎。其中脑干性脑炎为最主要的神经系统受累的表现,根据神经系统受累程度,他们将脑干脑炎分为3级:

     ● Ⅰ级表现为肌震颤和共济失调,5%的患儿留下永久性神经系统后遗症;

     ● Ⅱ级表现为肌震颤和颅神经受累,可致20%的患儿留下后遗症;

     ● Ⅲ级表现为心肺功能迅速衰竭, 80%的患儿死亡,生存者均有严重后遗症。

     这种分类标准对临床诊断和及时正确治疗有指导作用。

     根据我们在阜阳的观察,重症患儿主要表现为神经系统受累,出现意识状态改变,主要表现为嗜睡和昏迷。出现脑炎者病情进展的主要征兆为出现呼吸增快,心率增快,四肢发凉,进而出现肺水肿的表现,呼吸困难,咳粉红色泡沫痰。因此,对于手足口病患儿,应注意嗜睡、心率增快、四肢凉等表现。如出现上述改变,提示患儿病情加重,应予以密切监测和及时治疗。

   

    实验室等辅助检查

     病毒分离培养或血清学检测为EV71的实验室确诊方法,即分离与培养到EV71病毒,检测到EV71特异性IgM抗体或急性期较恢复期血清IgG抗体4倍以上的升高。病毒培养耗时长,可致早期诊断与治疗延误。在流行期,因需检测大量标本,也可采用逆转录聚合酶链反应检测核酸的方法。

     Wang等对台湾1998年手足口病流行进行的研究显示,肺水肿患儿白细胞及中性粒细胞显著升高。对出现肺水肿的EV71感染患儿进行的淋巴细胞亚群检测显示,肺水肿患儿CD4细胞、CD8细胞、NK细胞显著降低。EV71患儿出现肺水肿时,影像学检查特征为双侧肺门对称性斑片影。

   

    治疗手段

     在1998年台湾爆发的EV71感染者中,几乎所有出现心肺功能衰竭者均死亡。为提高EV71重症患者的治疗效果,2000年台湾学者提出了分期治疗方法(详见E1版图)。

     他们建议,对于中枢神经系统受累的重症患儿,给予静脉输注丙种球蛋白(IVIG)治疗,限制液体摄入,对颅压升高者进行渗透性利尿,对水负荷过重者采用呋噻米治疗。如出现肺水肿表现,提示病情进展至3期,治疗措施主要包括早期气管插管,正压机械通气,限制液体,使用米利农控制严重高血压增加心输出量等。当血压开始下降时,使用血管活性药物维持血压。临床研究表明,该治疗系统可使重症患儿死亡率显著下降。该分级系统对临床实践具有指导意义。

     分期治疗系统中建议,对重症者采用IVIG治疗,用量为1 g/(kg体重·d),连用3天。在使用IVIG后,患儿IFNγ、IL-6、IL-8、IL-10和IL-13明显下降。肺水肿是由脑干性脑炎或全身炎症反应引起细胞因子产生增加,继而导致肺血管通透性增加所致,而采用IVIG治疗后IFNγ、IL-6、 IL-8、IL-10和IL-13等炎性因子明显下降。这可能与使用IVIG后临床情况改善及死亡率下降有关。

     在分期治疗系统中,对肺水肿的治疗使用了磷酸二酯酶抑制剂米利农,米利农治疗可降低死亡率。关于米利农的疗效及机制,Wang的研究显示,与对照组比较, 米利农治疗组IL-13明显降低,而且白细胞及血小板也明显降低。提示米利农治疗EV71感染所致的肺水肿,可能与IL-13表达下调等促使交感神经调控改善有关。

     Liu等的研究显示,Ⅰ型IFN(Ⅰ型IFN包括IFNα和β——编者注)治疗EV71感染具有一定疗效,对感染EV71小鼠使用重组鼠IFNα后,实验鼠的症状改善,死亡率下降。该研究提示,Ⅰ型IFN在控制EV71感染及病毒复制方面可能起重要作用。但目前对于IFN的治疗仅处于动物实验阶段,尚无临床试验结果支持,需进行进一步的研究。

     关于对EV71重症患儿使用糖皮质激素的问题,目前无临床试验证明糖皮质激素治疗手足口病有效。在台湾的分级治疗方法中,并未推荐试验糖皮质激素,且 Liu等的研究显示,地塞米松治疗对EV71感染可能有害。因此,对手足口患儿使用糖皮质激素须十分慎重。