新药治“艾”：先扬后抑—唤醒休眠HIV病毒，再一举...

屈泰龙

近日，来自美国的科学家发现一类新药物能够将HIV病毒携带者体内休眠的HIV病毒重新唤醒并帮助将其彻底清除。由于这类药物之前已经用于癌症的临床治疗，因此将其用于HIV治疗的审批时间应该比正常情况要短。相关研究结果发表在国际学术期刊cell host ＆microbe上。

抗逆转录病毒治疗方法已经使得携带HIV病毒的病人可以存活数十年，但是病人体内仍然存在一些细胞，已经成为HIV的病毒池，使病毒得以隐藏。这些HIV病毒将基因保存在宿主细胞中，但不会将基因中的信息翻译为蛋白质，因此病毒不能够被宿主免疫系统检测到。因此治愈艾滋病的关键在于如何清除携带休眠HIV病毒的宿主细胞。

在这项研究中，研究人员利用一类叫做Smac类似物的药物重新唤醒了休眠的HIV病毒，但并不会激活宿主的免疫系统。他们首先对宿主细胞内帮助抑制HIV病毒的基因进行了广泛筛选，结果发现缺失一个叫做BIRC2的基因会促进HIV的活性，而BIRC2及相关分子恰好可以被Smac类似物所抑制。

研究人员将一种Smac类似物与一种组蛋白去乙酰化酶联合使用，结果休眠的HIV得到重新唤醒，同时并没有触发宿主的免疫系统。研究人员指出，虽然有一些Smac类似物已经应用于癌症的临床治疗，但是这些药物并非针对HIV-1设计，而他们所使用的这种Smac类似物具有更强的病毒唤醒活性，除此之外，由于在宿主细胞中的HIV病毒常常将其DNA隐藏在宿主基因组中，因此将Smac类似物与去乙酰化酶抑制剂联用可以表现出更强的活性。

研究人员希望能够与制药公司合作将这些药物分子应用于更多的HIV潜伏模型从而对其安全性和作用效率进行评估，并进一步将其应用于HIV的临床治疗。

BIRC2/cIAP1 Is a Negative Regulator of HIV-1 Transcription and Can Be Targeted by Smac Mimetics to Promote Reversal of Viral Latency

Lars Pache, Miriam S. Dutra, Adam M. Spivak, John M. Marlett, Jeffrey P. Murry9, Young Hwang, Ana M. Maestre, Lara Manganaro, Mitchell Vamos, Peter Teriete, Laura J. Martins, Renate K?nig, Viviana Simon, Alberto Bosque, Ana Fernandez-Sesma, Nicholas D.P. Cosford, Frederic D. Bushman, John A.T. Young10, Vicente Planelles, Sumit K. Chanda

Combination antiretroviral therapy (ART) is able to suppress HIV-1 replication to undetectable levels. However, the persistence of latent viral reservoirs allows for a rebound of viral load upon cessation of therapy. Thus, therapeutic strategies to eradicate the viral latent reservoir are critically needed. Employing a targeted RNAi screen, we identified the ubiquitin ligase BIRC2 (cIAP1), a repressor of the noncanonical NF-κB pathway, as a potent negative regulator of LTR-dependent HIV-1 transcription. Depletion of BIRC2 through treatment with small molecule antagonists known as Smac mimetics enhanced HIV-1 transcription, leading to a reversal of latency in a JLat latency model system. Critically, treatment of resting CD4+ T cells isolated from ART-suppressed patients with the histone deacetylase inhibitor (HDACi) panobinostat together with Smac mimetics resulted in synergistic activation of the latent reservoir. These data implicate Smac mimetics as useful agents for shock-and-kill strategies to eliminate the latent HIV reservoir。

文章链接：http://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(15)00337-6
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