20年历程，15亿欧元，全球首款登革热疫苗获批准

rojjer

       北京时间10日凌晨，全球第四大制药企业赛诺菲集团宣布，由该公司研制的登革热疫苗（Dengvaxia）的在墨西哥获得监管批准，这意味着世界首个登革热疫苗研制成功。“这在世界公共健康史上是一个极为重要的时刻”，赛诺菲的疫苗事业部负责人奥利维尔·沙尔梅勒兴奋地告诉法新社，并将该疫苗称为“十年之创举”。沙尔梅勒补充道：“该疫苗将会成为一个‘重磅炸弹’， Dengvaxia将很可能为赛诺菲集团带来数十亿美元的收益。”
   据悉，该企业耗资超过15亿欧元，历时20年才成功研发出Dengvaxia。在此之前，科学家们一直为登革热病毒绞尽脑汁，但一直久攻不破。
   登革热是登革病毒经蚊媒传播引起的急性虫媒传染病，世界卫生组织称登革热已成为蔓延速度最快的蚊虫传播性疾病，登革热威胁到全球近一半人口，每年都有4亿人口感染此疾，这一致命的疾病每年导致22000人死亡。在过去的半个世纪里，随着世界城市化进程的加快，登革热在世界上100个热带及亚热带国家迅速蔓延且其暴发正呈上升趋势，与疟疾不同，这种疾病除影响到非洲贫困国家之外，也影响到拉美和亚洲中等收入国家较富裕的城市人口，而且，在Dengvaxia出现之前世上仍未有根治此病的药物。赛诺菲巴斯特已申请授权向20个国家推广此疫苗。沙尔梅勒透露道：“我们期待着在接下来的数周里能在亚洲和拉丁美洲更多地注册生产。”目前数百万剂量的疫苗已“整装待发”，赛诺菲有望在2017年时达到1亿剂量的生产量。在2016年初，赛诺菲将向欧盟国家提供一定得储存疫苗，而美国则要等到一年以后。
关于Dengvaxia：
登革病毒分为四种类型，有效疫苗必须针对这四种病毒血清型中的任何一种发挥预防保护作用。据

赛诺菲巴斯德有关人士介绍说，公司自上世纪90年代起即开始研发登革热疫苗，最近10余年中，公司四价登革热疫苗率先进入临床研究阶段，该疫苗为一种重组减毒活疫苗，是使用黄热病活性减毒疫苗作为根基，在其中植入每种血清型登革热病毒的包膜和膜蛋白基因，在对4种嵌合体疫苗逐一进行了安全测试，然后把它们混合起来开发出目前的候选疫苗，

研究人员在来自15个国家的4万人身上进行了临床试验，实验表明，Dengvaxia可以对三分之二的不同年龄的登格热病毒携带者产生免疫作用，并使住院风险降低了80%。

cao1976

大事件啊，不知道登革热疫苗的抗体促进反应是如何解决的。

rojjer

关于登革热：（登革热诊疗指南 （2014 年第 2 版））

登革热是由登革病毒引起的急性传染病，主要通过埃及伊蚊或白纹伊蚊叮咬传播。

一、病原学

登革病毒属黄病毒科黄病毒属。登革病毒颗粒呈球形，直径 45-55nm。登革病毒共有 4 个血清型（DENV-1、DENV-2 DENV-3 和 DENV-4），4 种血清型均可感染人，其中 2 型重症率及病死率均高于其他型。登革病毒对热敏感，56℃ 30 分钟可灭活，但在 4℃条件下其感染性可保持数周之久。

超声波、紫外线、0.05% 甲醛溶液、乳酸、高锰酸钾、龙胆紫等均可灭活病毒。病毒在 pH7-9 时最为稳定，在 -70℃或冷冻干燥状态下可长期存活。

二、流行病学

（一）传染源。登革热患者、隐性感染者和登革病毒感染的非人灵长类动物以及带毒的媒介伊蚊。

（二）传播途径。主要通过伊蚊叮咬传播。传播媒介主要为埃及伊蚊和白纹伊蚊。

（三）易感人群。人群普遍易感，但感染后仅有部分人发病。登革病毒感染后，人体可对同型病毒产生持久免疫力，但对异型病毒感染不能形成有效保护，若再次感染异型或多个不同血清型病毒，机体可能发生免疫反应，从而导致严重的临床表现。

（四）流行特征。登革热流行于全球热带及亚热带地区，尤其是在东南亚、太平洋岛屿和加勒比海等 100 多个国家和地区。我国各省均有输入病例报告，广东、云南、福建、浙江、海南等南方省份可发生本地登革热流行，主要发生在夏秋季，居家待业和离退休人员较多。

三、临床表现

登革热的潜伏期一般为 3-15 天，多数 5-8 天。登革病毒感染可表现为无症状隐性感染、非重症感染及重症感染等。登革热是一种全身性疾病，临床表现复杂多样。典型的登革热病程分为三期，即急性发热期、极期和恢复期。根据病情严重程度，可将登革热分为普通登革热和重症登革热两种临床类型。

（一）急性发热期。患者通常急性起病，首发症状为发热，可伴畏寒，24 小时内体温可达 40℃。部分病例发热 3-5 天后体温降至正常，1-3 天后再度上升，称为双峰热型。发热时可伴头痛，全身肌肉、骨骼和关节疼痛，明显乏力，并可出现恶心，呕吐，腹痛，腹泻等胃肠道症状。

急性发热期一般持续 2-7 天。于病程第 3-6 天在颜面四肢出现充血性皮疹或点状出血疹。典型皮疹为见于四肢的针尖样出血点及 "皮岛" 样表现等。可出现不同程度的出血现象，如皮下出血、注射部位瘀点瘀斑、牙龈出血、鼻衄及束臂试验阳性等。

（二）极期。部分患者高热持续不缓解，或退热后病情加重，可因毛细血管通透性增加导致明显的血浆渗漏。严重者可发生休克及其他重要脏器损伤等。极期通常出现在病程的第 3-8 天。出现腹部剧痛、持续呕吐等重症预警指征往往提示极期的开始。在血浆渗漏发生前，患者常常表现为进行性白细胞减少以及血小板计数迅速降低。不同患者血浆渗漏的程度差别很大，如球结膜水肿、心包积液、胸腔积液和腹水等。红细胞比容（HCT）升高的幅度常常反映血浆渗漏的严重程度。

如果血浆渗漏造成血浆容量严重缺乏，患者可发生休克。长时间休克患者可发生代谢性酸中毒、多器官功能障碍和弥散性血管内凝血。

少数患者没有明显的血浆渗漏表现，但仍可出现严重出血（如皮下血肿、消化道出血、阴道出血、颅内出血、咯血、肉眼血尿等）。部分病例可出现胸闷、心悸、头晕、端坐呼吸，气促、呼吸困难，头痛、呕吐、嗜睡、烦躁、谵妄、抽搐、昏迷、行为异常、颈强直，腰痛、少尿或无尿，黄疸等严重脏器损害的表现。

（三）恢复期。极期后的 2-3 天，患者病情好转，胃肠道症状减轻，进入恢复期。部分患者可见针尖样出血点，下肢多见，可有皮肤瘙痒。白细胞计数开始上升，血小板计数逐渐恢复。

多数患者表现为普通登革热，可仅有发热期和恢复期。少数患者发展为重症登革热。

四、重症登革热的预警指征

（一）高危人群

1. 二次感染患者；

2. 伴有糖尿病、高血压、冠心病、肝硬化、消化性溃疡、哮喘、慢阻肺、慢性肾功能不全等基础疾病者；

3. 老人或婴幼儿；

4. 肥胖或严重营养不良者；

5. 孕妇。

（二）临床表现

1. 退热后病情恶化；

2. 腹部剧痛；

3. 持续呕吐；

4. 胸闷、心悸；

5. 嗜睡，烦躁；

6. 明显出血倾向；

7. 血浆渗漏征；

8. 肝肿大 >2 cm；

9. 少尿。

（三）实验室指征

1 . 血小板计数低于 50×109/L；

2. 红细胞压积升高（较基础值升高 20% 以上）。

五、并发症

可出现中毒性肝炎、心肌炎、输液过量、电解质及酸碱失衡、二重感染、急性血管内溶血等。

六、实验室检查

1. 血常规：白细胞总数减少，多数病例早期开始下降，病程第 4-5 天降至最低点，白细胞分类计数以中性粒细胞下降为主。多数病例有血小板减少，最低可降至 10×109/L 以下。

2. 尿常规：可见少量蛋白、红细胞等，可有管型出现。

3. 血生化检查：超过半数的患者转氨酶、乳酸脱氢酶升高，部分患者 CK/CK-MB、BNP、肌钙蛋白、尿素氮和肌酐升高等。丙氨酸氨基转氨酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）呈轻中度升高，少数患者总胆红素升高，血清白蛋白降低。部分患者可出现低钾血症等电解质紊乱；出凝血功能检查可见纤维蛋白原减少，凝血酶原时间和部份凝血活酶时间延长，重症病例的凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少。

4. 病原学及血清学检测：可采集急性期及恢复期血液标本送检。有病原学检测条件的医疗机构应尽快检测，无病原学检测条件的医疗机构应留取标本送指定机构检测。

急性发热期可应用登革热抗原（NS1）检测及病毒核酸检测进行早期诊断，有条件可进行血清学分型和病毒分离。

初次感染患者，发病后 3-5 天可检出 IgM 抗体，发病 2 周后达到高峰，可维持 2-3 月；发病 1 周后可检出 IgG 抗体，IgG 抗体可维持数年甚至终生；发病 1 周内，在患者血清中检出高水平特异性 IgG 抗体提示二次感染，也可结合捕获法检测的 IgM/IgG 抗体比值进行综合判断。

七、影像学检查

CT 或胸片可发现一侧或双侧胸水，部分患者有间质性肺炎表现。B 超可见肝脾肿大，重症患者还可表现胆囊壁一过性增厚，并出现心包、腹腔和盆腔积液表现。CT 和核磁共振可发现脑水肿、颅内出血、皮下组织渗出等。

八、诊断与鉴别诊断

（一）登革热的诊断。

根据流行病学史、临床表现及实验室检查结果，可作出登革热的诊断。在流行病学史不详的情况下，根据临床表现、辅助检查和实验室检测结果作出诊断。

1. 疑似病例：符合登革热临床表现，有流行病学史（发病前 15 天内到过登革热流行区，或居住地有登革热病例发生），或有白细胞和血小板减少者。

2. 临床诊断病例：符合登革热临床表现，有流行病学史，并有白细胞、血小板同时减少，单份血清登革病毒特异性 IgM 抗体阳性。

3. 确诊病例：疑似病例或临床诊断病例，急性期血清检测出 NS1 抗原或病毒核酸，或分离出登革病毒或恢复期血清特异性 IgG 抗体滴度呈 4 倍以上升高。

（二）重症登革热的诊断。

有下列情况之一者：

1. 严重出血：皮下血肿、呕血、黑便、阴道流血、肉眼血尿、颅内出血等；

2. 休克：心动过速、肢端湿冷、毛细血管充盈时间延长 >3 秒、脉搏细弱或测不到、脉压差减小或血压测不到等；

3. 严重的器官损害：肝脏损伤（ALT 和 / 或 AST >1000 IU/L）、ARDS、急性心肌炎、急性肾功能衰竭、脑病和脑炎等表现。

（三）鉴别诊断。

登革热的临床表现多样，注意与下列疾病相鉴别。与发热伴出血疾病如基孔肯雅热、肾综合征出血热、发热伴血小板减少综合征等鉴别；与发热伴皮疹疾病如麻疹、荨麻疹、猩红热、流脑、斑疹伤寒、恙虫病等鉴别；有脑病表现的病例需与其它中枢神经系统感染相鉴别；白细胞及血小板减低明显者，需与血液系统疾病鉴别。

九、治疗

目前尚无特效的抗病毒治疗药物，主要采取支持及对症治疗措施。治疗原则是早发现、早诊断、早治疗、早防蚊隔离。重症病例的早期识别和及时救治是降低病死率的关键。重症登革热诊疗流程图见附件。

（一）一般治疗。

1. 卧床休息，清淡饮食；

2. 防蚊隔离至退热及症状缓解，不宜过早下地活动，防止病情加重；

3. 监测神志、生命体征、液体入量、尿量，血小板，HCT, 电解质等。对血小板明显下降者，进行动静脉穿刺时要防止出血、血肿发生。

（二）对症治疗。

1. 退热：以物理降温为主，对出血症状明显的病人，避免采用酒精擦浴。解热镇痛类药物可能出现严重并发症，应谨慎使用；

2. 补液：口服补液为主，适当进流质食物，对频繁呕吐、进食困难或血压低的病人，应及时静脉输液；

3. 镇静止痛：可给与安定、颅痛定等对症处理。

（三）重症登革热的治疗。

除一般治疗中提及的监测指标外，重症登革热病例还应动态监测电解质的变化。对出现严重血浆渗漏、休克、ARDS、严重出血或其他重要脏器功能障碍者应积极采取相应治疗措施。

1. 补液原则：重症登革热补液原则是维持良好的组织器官灌注。同时应根据患者 HCT、血小板、电解质、尿量及血流动力学情况随时调整补液的种类和数量，在尿量达约 0.5 ml/kg/h 的前提下，应控制静脉补液量。

2. 抗休克治疗：出现休克时应尽快进行液体复苏治疗，初始液体复苏以等渗晶体液为主（如生理盐水等），对初始液体复苏无反应的休克或更严重的休克可加用胶体溶液（如白蛋白等）。同时积极纠正酸碱失衡。液体复苏治疗无法维持血压时，应使用血管活性药物；严重出血引起休克时，应及时输注红细胞或全血等。有条件可进行血流动力学监测并指导治疗。

3. 出血的治疗：

（1）出血部位明确者，如严重鼻衄给予局部止血。胃肠道出血者给予制酸药。尽量避免插胃管、尿管等侵入性诊断及治疗；

（2）严重出血者伴血红蛋白低于 7g/L，根据病情及时输注红细胞；

（3）严重出血伴血小板计数低于 30 菖 109/L，应及时输注血小板。

临床输血（包括红细胞、血小板等）时要注意输血相关急性肺损伤（TRALI）和血小板无效输注等。

4. 重要脏器损害的治疗：

（1）急性心肌炎和急性心功能衰竭

应卧床休息，持续低中流量吸氧，保持大便通畅，限制静脉输液及输液速度。存在房性或室性早搏时，给予倍他乐克或胺碘酮等抗心律失常药物治疗。发生心衰时首先予利尿处理，保持每日液体负平衡在 500ml 至 800ml， 其次给予口服单硝酸异山梨酯片 30mg 或 60mg。

（2）脑病和脑炎

降温、吸氧，控制静脉输液量和输液速度。根据病情给予甘露醇或利尿剂静脉滴注以减轻脑水肿。脑炎患者可给予糖皮质激素减轻脑组织炎症和水肿。出现中枢性呼吸衰竭应及时给予辅助通气支持治疗。

（3）急性肾功能衰竭

可参考急性肾损害标准进行分期，及时予以血液净化治疗。

（4）肝衰竭

部分患者可发生严重肝损伤，如出现肝衰竭，按肝衰竭常规处理。

5. 其他治疗：预防并及时治疗各种并发症。

十、中医药辨证论治方案

略。

十一、预后

登革热是一种自限性疾病，通常预后良好。影响预后的因素包括患者既往感染登革病毒史、年龄、基础疾病、并发症等。少数重症登革热病例可因重要脏器功能衰竭死亡。

十二、解除防蚊隔离标准

病程超过 5 天，并且热退 24 小时以上可解除。

十三、出院标准

登革热患者热退 24 小时以上同时临床症状缓解可予出院。



图 1. 重症登革热诊疗流程图

注：抗休克参照感染性休克治疗原则，血浆渗漏严重者可早期给予血浆或白蛋白等。 重症预警指征：热退后病情加重，出现腹痛、持续呕吐、明显渗出征、烦躁不安等表现。