肠道菌群和人类疾病关联性研究进展

屈泰龙

人体中最多的组成部分是什么？基因还是细胞呢？NO，NO，是机体的微生物！它们的数量与人体细胞的比例达到10∶1。仅在我们人体肠道中，就含有超过100万亿个细菌，这些细菌有助于人体消化食物，产生维生素以预防食物中细菌所诱发的疾病。

肠道菌群是指机体肠道的正常微生物群的总和，近年来关于肠道菌群的研究不断涌现，而且科学家们发现，肠道菌群和人类健康中存在直接关联。越来越多的研究表明，肠道细菌可以通过影响其所寄生的宿主机体的信号通路来引发多种疾病，比如引发癌症、代谢综合征、甲状腺病变等疾病。近年来，在该研究领域也出现了不少亮点研究和突破性成果，本文中小编就对此进行了盘点。

【1】怎么吃才减肥，这得问你的肠道菌
我们的消化系统中居住着上千种不同的微生物，其中有许多微生物参与了人体代谢。近年来人们发现，不同个体的肠道微生物组具有显著的差异，而且肠道微生物组与不少疾病有感，比如二型糖尿病、动脉硬化和肥胖症。

那么，肠道菌、膳食与人体究竟是如何互作的呢？这个问题非常复杂，其中的因果关系很难解读。Chalmers理工大学的科学家们最近开发了一个数学模型，通过代谢建模对微生物群落进行分析。这是一个解读微生物-微生物、膳食-微生物和微生物-宿主互作的有力工具，可以根据不同个体的肠道微生物组预测他们对膳食干预的反应。相关论文发表在本期的Cell Metabolism杂志上。“这一模型可以帮助我们理解不同肠道菌在代谢中的作用，进而掌握人类代谢的基础机制，”领导这项研究的Jens Nielsen教授说。Nielsen教授和同事用体外和临床数据验证了这一模型的实用性，揭示了一些常见肠道菌对人体代谢的影响。

研究人员首先分析了一群超重患者的肠道微生物组，根据微生物组多样性的高低将他们分为两组。随后他们通过膳食干预帮助这些患者减肥，并分析患者血液和粪便中的代谢组。研究显示，研究人员开发的数学模型可以准确预测不同患者对膳食干预的应答。

【2】肠道微生物多样性下降，新的心脏病危险因素？

一项研究结果显示，肠道微生物多样性下降与高体重指数（BMI）、甘油三酯水平及低高密度脂蛋白（HDL）水平相关。这是第一项确定肠道微生物与体重及血脂关联的研究。具体来说，34种肠道细菌与BMI和血脂相关，这些肠道微生物独立于年龄、性别和宿主基因可解释6%的血脂水平变化。然而，肠道微生物对低密度脂蛋白（LDL）和总胆固醇水平的影响极小。

主要研究者Jingyuan Fu（荷兰格罗宁根大学医学中心）指出，此前我们已经知道细菌群落与多种疾病的个体易感性相关，包括心血管疾病；现在可以将肠道微生物多样性下降列为新的心脏病危险因素。这是第一次在大规模人群中确立肠道微生物和血脂之间的关联。

研究者对Dutch LifeLines-DEEP队列中的893名参与者的宿主基因组、肠道微生物、体重指数和血脂进行了系统分析。其中采用了最先进的深度测序技术分析了哪些特定细菌与BMI和血脂水平变化相关。

参与者的BMI范围为16.9-44.9，肥胖（BMI＞30）发生率与整个荷兰人群相当。研究者排除了服用降脂药物或抗生素的患者。
【3】肠道菌群也能检测结直肠癌突变？

近期在美国人类遗传学协会（ASHG）2015年会上发布了一项研究结果。研究发现，肠道菌群的构成和数量与结直肠癌的突变存在相关性。研究人员认为，将来对大便样本进行菌群的构成和数量的分析就可以确定结直肠癌的突变类型。控制肠道菌群有可能预防和治疗结肠癌。

据一项最新研究显示，结肠癌肿瘤组织周围的菌群分析可作为无创筛查的一种方法，并且该方法比大便隐血检测更具有敏感性和特异性。该研究发布在美国人类遗传学协会（ASHG）2015年会上。

“该检测可能具有决定性的意义，因为每个肿瘤都可能会有不同的突变谱以及不同的基因突变，而该突变则可能对周围菌群产生影响。”明尼苏达大学的Ran Blekhman博士介绍道。

Blekhman博士团队分析了健康的结肠细胞和结直肠癌患者的肿瘤细胞的基因差异，然后发现特定的肿瘤突变与特定的肠道菌群情况相关。比如，在携带APC基因突变的人群中，家族性腺瘤性息肉病（一种遗传性癌症综合征）与梭杆菌属大量出现存在强相关。

他指出，他们实验室是第一个对特定肿瘤突变与肿瘤周围微生物环境的构成进行相关性分析的实验室。

【4】H7N9禽流感病毒感染与肠道菌群的关系
2013年首次在中国出现人感染H7N9病毒病例，一时间引发了全国各地人们对禽流感的恐慌。
  

H7N9为什么如此可怕？H7N9亚型禽流感病毒是甲型流感中的一种，以前仅在禽间发现，后来出现在人类身上，临床上人感染H7N9潜伏期为7天以内，患者一般表现为流感样症状，如发热，咳嗽，少痰，可伴有头痛、肌肉酸痛和全身不适。重症患者病情发展迅速，表现为重症肺炎，体温大多持续在39摄氏度以上，出现呼吸困难，可伴有咳血痰；可快速进展出现急性呼吸窘迫综合征、纵隔气肿、脓毒症、休克、意识障碍及急性肾损伤等。
  

近日，浙江大学传染病国家重点实验室及感染性疾病协同创新中心的李兰娟院士、秦楠研究员及郑焙文、姚坚博士等团队人员采用宏基因组技术对H7N9患者肠道菌群进行了研究，文章发表于Nature集团子刊《Scientific Reports》。研究分析了抗生素治疗对肠道菌群产生的影响。该项研究结果寻找的与H7N9患者密切相关的特异性微生物标记物为指导临床用药以及研发益生菌和检测试剂盒提供了理论依据。
  

【5】肠道细菌影响癌症治疗成功率
一种癌症治疗方法能起到多大作用，取决于在你肠道中生活的细菌。两项在小鼠身上开展的研究表明，肠道细菌会影响癌症治疗的效用。

诸如易普利姆玛等药物，供患有晚期黑色素瘤的病人服用。它们通过激活免疫系统以帮助其对抗癌症而发挥作用。一些服用这种药物的病人会经历肠道炎症。这让来自法国里尔大学的Mathias Chamaillard开始思考，肠道细菌是否可能同这种药物发生相互作用。
  

为此，Chamaillard和同事让肠道中缺少细菌的小鼠服用易普利姆玛。同拥有正常肠道细菌的小鼠相比，该药物在治疗这些小鼠体内的癌症上并没有那么有效。当让正常小鼠服用抗生素以清除肠道细菌时，药物的效用也有所降低。

粪便样品显示，易普利姆玛导致肠道中的两种细菌减少，即拟杆菌和伯克氏菌。在两组小鼠体内补充这些微生物会使药物功效恢复。

【6】肠道菌群或有助于减肥
肠道菌群，即生活在我们肠道内的所有微生物，主要是细菌。在过去的几年中，对于肠道菌群的研究，已经开始解开它在我们身体中的巨大作用，以及它如何共生地影响我们器官的功能。特别是，微生物也对热量吸收的方式和脂肪细胞的发育产生影响。通过研究没有菌群的小鼠，瑞士日内瓦大学医学院的科学家们，能够解释“微生物的缺乏如何对肥胖产生一个显著的效果”。事实上，它引发了一种令人惊讶的代谢机制：白色脂肪细胞——它的过量可导致肥胖和胰岛素抵抗，被转化成类似棕色脂肪的细胞（它们被称为“米色脂肪”），以保护身体免于多余的重量及其破坏性的后果。这一研究结果发表在最近的《Nature Medicine》上，可为全新的肥胖治疗方法，打开新的大门。

哺乳动物有2种类型的脂肪：棕色脂肪，其主要功能是燃烧卡路里，以产生热量；而白色脂肪则被用作能量储存。在健康人体内，白色脂肪组织约占身体质量的25%。然而，当过量的时候，白色脂肪会引发胰岛素抵抗和糖尿病。相反，棕色脂肪，可提高胰岛素的敏感性，并且它与肥胖呈负相关。

【7】肠道菌惊人之举：告诉你吃饱了
吃不下甜点了？你肠道中的细菌可能会告诉你一些事情。根据11月24日在《Cell Metabolism》上发表的一项研究报道称，餐后二十分钟，肠道菌会产生一些蛋白质，抑制动物对食物的摄取。研究人员还展示了注入小鼠和大鼠体内的这些蛋白质，如何作用于大脑，减少食欲，从而表明肠道菌可能帮助控制我们进食的时间和数量。

新的证据与当前的食欲控制模式并存，这涉及到一些激素，从肠道信号，到我们饿了或进食时的大脑回路。研究人员首次发现，细菌蛋白——在吃饱后由共生的大肠杆菌产生，可影响肠-脑信号的释放（例如，GLP-1和PYY），并激活大脑中的食欲调控神经元。

本文资深作者、法国鲁昂大学和国家健康与医学研究院（INSERM）营养、健康&大脑实验室的Sergue？ Fetissov指出：“目前，有这么多的研究，探究不同病理条件下的微生物组成，但他们并没有去探讨这些关联背后的机制。我们的研究表明，来自大肠杆菌的细菌蛋白质，可参与人体用以通知饱腹感的相同分子途径，现在我们需要知道，改变了的肠道微生物如何可以影响这种生理学。”

【8】帕金森疾病或始于机体胃肠道
近日一项来自丹麦奥胡斯大学等处研究人员的最新研究结果表明，人类的帕金森疾病或开始于机体的胃肠道，通过迷走神经扩散到大脑，相关研究发表于国际杂志Annals of Neurology上。
  

研究者Elisabeth Svensson教授指出，文章中我们对1.5万名登记的病人进行研究，这些患者机体胃部的迷走神经均被切断，在1970年至1995年间切断患者胃部的迷走神经常常会作为一种治疗溃疡的疗法，如果帕金森疾病的确始于胃肠道，随后通过迷走神经扩散到大脑，那么进行迷走神经切断术的患者就应当尽量减少迷走神经的切除，从而来保护机体抵御帕金森疾病的发生。
  

文章中，研究者表示，进行整个迷走神经切除的患者往往会被保护免于换帕金森疾病的发生，患帕金森的风险在20年后会减半，仅切除一部分迷走神经的患者并不会被保护免于帕金森的发生，因此这同研究者的假设基本一致，即免于帕金森疾病的整个过程依赖于完整未受损的迷走神经，而且迷走神经能够顺利达到大脑并且影响大脑的功能。
  

【9】科学家在肠道微生物组中发现引发结肠癌的罪魁祸首

一篇发表于国际杂志Genome Medicine上的研究论文中，来自国外的研究人员通过研究指出，结肠癌患者机体肠道细菌的改变或可帮助揭示某些毒力细菌和结肠癌的发病直接相关，文章中研究者鉴别出了一种新型的细菌毒力特性，者或可帮助医生们预测患者机体肠道细菌的改变如何来影响癌症患者的预后。

人类肠道的微生物组，即众多微生物的集合，微生物组和不同的细菌会共同维持一个健康的肠道，而且肠道微生物也被认为在结肠癌的发展中扮演着重要的角色；此前有研究发现结肠癌患者肠道的微生物组的细菌发生着明显变化，即肿瘤处的细菌多样性较高，而且相比健康组织而言肿瘤患处的致病细菌的水平较高。尽管研究者揭开了致病性细菌和结肠癌的关系，但目前研究者并不清楚其具体关联。

研究者Michael Burns教授指出，我们在结肠癌患者机体的肠道中鉴别出了两种毒力细菌的存在，而且通过对这些病原体相似性的分析，以及肠道微生物组的分子我们鉴别出了结肠癌的单一特性，这或许可以帮助开发治疗结肠癌的新型疗法。

【10】Cell：生物钟紊乱可干扰肠道微生物节律 促进宿主患肥胖等代谢性疾病

有机体中不管是细菌还是人类都有生物钟，生物钟可以帮助其同步每一天的生物活性；近日，刊登在国际著名杂志Cell上的一篇研究报告中，来自魏茨曼科学研究学院的研究人员揭示了，人类和小鼠机体中的肠道微生物也具有生物钟，而肠道微生物的生物钟则会被寄生宿主的机体生物钟所控制，而宿主生物钟的打乱则会改变机体肠道微生物的节律及组成，从而引发肥胖和其它代谢类疾病的发生。

文章作者Eran Elinav表示，由于反复性时差或轮班工作影响而引发生物钟长期紊乱的个体往往更易出现肥胖及其它代谢性障碍疾病，本文研究发现为我们后期开发合适的预防性措施或疗法来降低生物钟紊乱个体疾病的发生提供了一定的线索和思路。
  

人类生物钟打乱是最近生活方式改变的一个主要标志，比如个体长期轮班工作或者经历频繁地跨时区飞行，这些行为方式往往都会引发一系列的机体疾病，比如肥胖、糖尿病、癌症及心脑血管疾病等。截止到目前，研究者并不清楚为何生物钟的改变会增加个体患病的风险。