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【深度盘点】2015年度艾滋病领域突破性研究进展

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发表于 2015-12-1 15:24:25 | 显示全部楼层 |阅读模式

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目前,全世界有3500万人携带艾滋病毒,大多数需要艾滋病药物的人并没有条件进行治疗。2001年全球新增340万HIV感染病例,而2013年新增病例降低了38%,为210万人;其中75%的感染者主要集中在15个国家,比如在撒哈拉以南的非洲,尼日利亚、南非和乌干达三个国家的新增艾滋病感染人数占总数的48%。

在过去的几年里,因艾滋病死亡的人数降低了20%。根据联合国艾滋病规划署的报告,人类有望于2015年后终结艾滋病的流行,并在“2030年终结艾滋病”。为了实现这一愿望,全世界各国政府、组织机构都需要共同努力,当然这其中也缺少不了不断从事艾滋病研究的各位科学家们。

2015年12月1日是第28个“世界艾滋病日”,今年活动的主题仍是“行动起来,向‘零’艾滋迈进”(英文主题为Getting to Zero),副标题为“合力抗艾,共担责任,共享未来”,那么,小编在此为大家盘点2015年艾滋病研究领域的突破性研究。

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【1】PNAS:HIV-1衣壳分解分子机制 助力艾滋病新型疗法开发

试想当一个行李箱在颠簸的旅途被碰开时,箱子中整理的衣服会洒落一地;而类似尴尬的事情就好比是你的手提箱在该打开的时候死活打不开。上述比喻说明了HIV-1衣壳对于HIV-1的重要性,衣壳是保护HIV-1的保护性“胶囊”,一旦病毒进入机体细胞中其必须分解,在合适的地点和合适的时间释放出病毒核酸。

近日,发表在国际杂志PNAS上的一篇研究论文中,来自美国德克萨斯大学健康科学中心的研究人员通过研究表示,至今科学界关于HIV-1病毒衣壳在感染细胞中什么情况下会分解依然存在争议,而本文研究中我们就揭示了一种名为PF74的HIV-1抑制剂以及宿主蛋白CPSF6如何同病毒衣壳表面的小槽相结合来抑制衣壳的分解,进而抑制病毒的感染和传播。

Ivanov博士说道,我们认为清晰地解析该过程或可帮助开发治疗HIV-1感染的新型靶向疗法,文章中利用X射线晶体学技术我们清楚地观察了结合HIV-1衣壳的蛋白质CPSF6的三维结构。

【2】Nature:艾滋病病毒也挑剔

近日,著名国际期刊nature在线发表了意大利科学家的一项最新研究成果,他们发现人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)倾向于整合在靠近宿主细胞核核孔的核膜区域,选择在这部分区域进行活跃转录的基因进行整合。这项研究或为阻断HIV-1病毒的宿主基因组整合相关研究提供重要线索。

人类免疫缺陷病毒(HIV)是一类感染人类免疫系统细胞的慢病毒,属于逆转录病毒的一种,至今仍无有效的治疗方法能够完全治疗这一致命性传染疾病。HIV病毒能够破坏人体免疫力,导致免疫系统失去抵抗力,从而导致各种疾病以及癌症发生,最终使病人免疫系统全线崩溃,获得艾滋病。

对于HIV及其他逆转录病毒来说,病毒DNA整合到宿主DNA的过程是它们生命周期中关键性的一步。长期研究表明人类免疫缺陷病毒类型I(HIV-1)倾向于整合在宿主细胞转录活跃的基因区域。但病毒究竟为什么在宿主细胞所有转录活跃的基因中只选择特定的一些基因进行整合,原因仍不清楚。

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【3】Nat Immunol:HIV储存池是治愈艾滋病的障碍

近日,抗逆转录病毒疗法(ART)已经被证明为艾滋病毒感染者的救命疗法;然而,对大多数感染艾滋病毒的人来说这种疗法是必须终身使用的,并且随之而来的是个人生活、经济和健康等方面出现的问题。我们研究的主要目标是寻找一种治愈艾滋病的方法,这种方法既能从艾滋病毒感染者的身体中清除病毒,又能抑制艾滋感染者体内病毒水平,并且在不用每天通过ART治疗的情况下保持极低水平的病毒含量。

在新视角的一篇文章中,国家过敏症和传染病研究所(NIAID)的主任 Anthony S. Fauci和他的同事们描述了艾滋病毒如何在人体内持久存在,为什么治疗它们是如此艰难。

此外,在没有每日ART治疗的情况下,研究当前的治疗策略旨在消除或控制病毒,包括使CD4 + T细胞对艾滋病毒产生抵抗力和提高宿主抗感染免疫能力,作者说,更好的了解病毒如何在体内有持久存储池及治疗干预病毒措施的影响,对艾滋病毒感染的长期控制成功的治疗策略发展是至关重要的。

【4】Science:科学家研发出新型艾滋病疫苗

自从1984年免疫缺陷病毒(HIV)是造成艾滋病的原因以来,已经有超过100次艾滋病疫苗进入了临床试验阶段,然而皆以失败告终。Robert Gallo在国家癌症研究所工作时在《science》上发表了4篇文章利用严格的数据论证了HIV与这一全球流行性疾病之间的关系,自此以来,关于HIV的疫苗研发的努力源源不断。然而,如今领导国家人类病毒所(IHV)的Gallo教授却始终以一个旁观者的身份看待整件事情。

Gallo研究组正在与Profectus BioSciences公司合作研发一类保护期长达15年的新型HIV疫苗,Profectus BioSciences公司是从IHV分离出来的一家生物科技公司。在I期临床试验中,他们招募了60名志愿者测试该疫苗的安全性与免疫反应。该疫苗被叫做“full-length single chain”。“这个名字真糟”-Gallo直接地说道。

这一疫苗包括一类HIV表面蛋白gp120,gp120可以与淋巴细胞表面CD4受体结合,并能够使病毒“悄悄滴”与第二个受体-CCR5结合。当两个受体均被结合之后,HIV便能够成功感染细胞。IHV的疫苗主要用于诱导tine产生针对gp120的特异性抗体,阻断病毒与CCR5的结合能力,从而中断病毒的感染。该疫苗的研发主要由IHV的George Lewis领导。

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【5】Cell:HIV研究重大突破:病毒可自我控制

目前治疗个体HIV感染的最大障碍就是病毒可以在许多由休眠免疫细胞组成的细胞库中隐藏起来,而科学家们普遍认为HIV并不会在这些休眠的免疫细胞中复制,因为病毒必须依赖有活性的细胞器才能生存;而近日刊登在国际著名杂志Cell上的两篇文章中,来自美国国家过敏症和传染病研究所的研究人员通过研究发现,HIV可以通过自身来控制病毒是否进行复制,而潜伏期刚好可以给病毒的生存提供基础,相关研究或可揭示为何唤醒潜伏免疫细胞的HIV治疗策略会最终失败。

在第一篇研究中,研究者表示,当细胞从感染阶段过渡到其它阶段时HIV都会抑制处于活性状态,通过利用计算机模型技术,研究者发现名为Tat的HIV蛋白可以作为病毒开关的控制器,而且通过控制Tat蛋白的水平会持续性改变病毒的状态;相反修饰宿主细胞的状态对病毒的潜伏期没有任何影响。

为了证实研究者的发现,他们利用合成生物学技术将病毒和细胞进行了有效分离,从而直接来控制Tat蛋白,结果发现改变Tat蛋白的水平可以有效开启或关闭病毒的活性,但激活或释放宿主细胞活性却对病毒复制没有任何影响。

【6】PNAS:新型开瓶器分子将HIV病毒引蛇出洞

近日,刊登在国际杂志PNAS上的一篇研究论文中,来自蒙特利尔大学等处的研究人员通过研究鉴别出了一种新型途径,其可以利用一种“开瓶器”来驱动HIV病毒暴露其敏感“部位”,从而使得机体免疫细胞杀灭受病毒感染的细胞。该项研究揭开了一条抵御HIV感染的新思路,同时为开发新型疫苗来抑制HIV的传播提供了新的线索。

研究者Andres Finzi说道,我们发现感染HIV-1的个体机体中存在天然产生的抗体,可以潜在杀灭受感染的细胞,我们只需要添加一种分子开关,给予一点点“推动力”就可以使其发挥作用,而这种分子开关就可以扮演开瓶器的角色,来促进病毒暴露出被抗体识别的部位,从而刺激免疫细胞攻击受感染的细胞。

早期研究中,研究者发现,通过基因突变使蛋白Nef和Vpu失活时,HIV-1患者的血清就可以促进感染细胞的消除,这两种蛋白对HIV-1非常重要;然而在实际情况下,引起大部分感染的病毒HIV-1仍然会拥有上述两种蛋白,使其作为病毒的守卫,那么科学家们又该何去何从呢?研究者表示,通过向患者机体的细胞表面添加一种分子开关JP-III-48,其就可以冒充CD4蛋白,CD4蛋白位于T淋巴细胞表面,可以促进免疫细胞被HIV所感染。

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【7】Cell:抗HIV-1天然免疫辅助受体新发现

天然免疫反应对于HIV-1的传播与致病过程中具有重要的作用,而HIV-1本身也进化出一系列机制逃逸ISG(IFN stimulated genes)的免疫反应。最近的一些研究发现天然免疫细胞内部可能存在一种或多种信号通路用于识别HIV-1的特征性分子物质,并引起下游的免疫反应,比如IFN的表达。

众所周知,树突状细胞(Dendritic Cell,简称DC)是天然免疫的重要屏障,也是连接天然免疫与后天免疫的重要纽带。人类的DC由于存在一类叫做SAMHD1的磷酸水解酶蛋白,因而能够降解胞内的核酸物质,从而使得DC本身对HIV-1十分耐受。之前的研究通过向DC内部导入一类HIV-2/SIV 分泌的Vpx蛋白(可以促使SAMHD1的泛素化与水解),从而成功诱导了DC的HIV-1感染效果。该实验证明这一条件不仅能够促使HIV-1在细胞内部的增殖,而且也能够促使细胞分泌IFN。

对于IFN的产生,之前的研究报道了很多相关的信号通路,而其中十分重要的一类是cGAMP合成酶对DNA的识别引起的IFN的表达。尽管之前有研究发现cGAMP能够参与HIV-1的天然免疫反应,但HIV-1相关的PAMP与cGAMP是否存在直接的相互作用仍不清楚。最近,来自美国Sanford-Burnham医学研究所的Sumit K. Chanda课题组在《Cell》杂志发表了他们对于这一问题的最新研究成果。

【8】NSMB:HIV疫苗开发突破性进展

近日,刊登在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的一篇研究报告中,来自杜克大学的研究者在HIV研究领域取得了突破性的成果,他们通过研究开发了一种的3D“设计师”蛋白,一旦将这种蛋白注射入HIV患者机体中,就会帮助患者机体免疫系统较好地制造抗体来抵御HIV的侵袭。

目前全球超过3500万人感染HIV,而且每年都会有200万人死亡AIDS;一旦个体感染HIV,抗逆转录病毒药物可以抑制感染者机体病毒的复制,但仅有疫苗才可以阻断HIV在不同个体间的传播;疫苗可以通过诱发机体免疫系统制造抗体蛋白来抵御病毒感染,这些抗体会帮助机体抵御外来病毒,然而在HIV患者机体中病毒总会“欺骗”机体来得以存活繁衍。

HIV可以将其遗传物质掺入宿主细胞的DNA中,其会拦截宿主细胞的复制机器,驱动复制机器来帮助制造更多的病毒拷贝,早在20世纪90年代,研究者就发现一部分感染HIV的个体的机体中会产生特殊抗体来帮助其机体抵御不同毒株的侵袭。这种广谱型中和性抗体会固定在病毒表面,就好象锁和钥匙一样,从而抗体就会抑制病毒侵染其它细胞。

【9】Science:科学家有望开发出强效的HIV疫苗

近日,一篇发表在国际杂志Science上的研究论文中,来自贝丝-以色列-迪肯尼斯医疗中心 ( Beth Israel Deaconess Medical Center )的研究人员通过研究开发出了一种新型的HIV-1疫苗方案,其包含了一种由纯化的包膜蛋白增强的病毒载体,这种新型疫苗可以为一半已接种的非人类灵长类动物提供完全的保护作用,来帮助抵御猴免疫缺陷病毒(SIV)的六重攻击,SIV是一种和HIV类似的可以感染非人类灵长类动物的病毒。

基于临床前的研究数据,这种新型疫苗策略的HIV-1版本目前正在进行1/2a阶段的国际临床研究;研究者Dan H. Barouch说道,此前我们研究发现,基于腺病毒载体的HIV-1候选疫苗可以针对SIV提供部分保护作用,而本文中研究者进行了两项最新研究,他们评估了由纯化的包膜蛋白增强的26型腺病毒(Ad26)载体疫苗给机体提供的保护效力。

相关研究结果表明,病毒载体的启动外加包膜蛋白的增强作用会给一半已接种的动物提供完全的保护作用,而这明显地改善了此前的研究结果;此外这种新型疫苗还会增加保护机体的程度以及抗体反应的多功能性,而且在病毒载体Ad26启动后包膜蛋白也会发挥其潜在的功能。

【10】Science:HIV衣壳蛋白惊现水结构,抗艾药物新思路

全球约有35万HIV感染者,而HIV一直在不断地适应并发生变异。为了应对这一情况,科学家们试图找到清晰的HIV关键蛋白质,并解释其在病毒生命周期至关重要的作用。有了蛋白质的清晰图像,科学家们能够更好地了解身体如何对抗病毒,以帮助未来生产新的,更有效的抗病毒药物。在最近几年,科学家已经使用各种技术来确定HIV衣壳蛋白的结构。

Stefan Sarafianos是密苏里大学医学院分子微生物学和免疫学副教授,他和他的团队一直在确定衣壳蛋白在自然状态下的的详细结构图像。衣壳充当HIV病毒的“隐形斗篷”:病毒正在一个敌对的环境中复制的时候,它能帮助隐藏病毒的遗传信息。衣壳的稳定性微改变是感染成功的关键:太稳定的衣壳外壳,内部的“货物”就永远不会被正确传递;不够稳定的衣壳,其内容物会被身体的免疫防御检测,触发抗病毒反应。所以说衣壳的稳定性是攻克HIV一个关键。

Sarafianos和他的团队创造了一个目前最完整的HIV衣壳蛋白的模型。研究小组使用了一种名为X射线晶体学技术(X-ray crystallography)来解开蛋白质的秘密。通过集合蛋白的多个副本图片,他们拼接成有模式的晶格。随后,他们在晶体上打出高功率X射线束。通过摸索分析X射线在打到蛋白时候发生何样的散射,研究人员制作出蛋白质的3D图。“但这个3D图没有意义,一直到我们制作出蛋白质的原子模型,能匹配这个3D图,”Karen Kirby,本文的作者说道。

【11】Science:为何HIV候选疫苗不能抵御感染?

近日,刊登在国际著名杂志Science上的一项研究报告中,来自杜克大学等处的研究者通过研究揭示了为何艾滋病病毒疫苗试验联盟(HVTN)505临床试验中使用的候选疫苗不能够有效保护机体抵御HIV的感染,尽管其可以潜在诱导机体产生抗HIV的抗体,这种特殊疫苗可以刺激抗体识别HIV及肠道中发现的微生物(部分是机体的微生物组成员)。

研究者表示,这些抗体的出现是因为疫苗会增强机体对肠道微生物存在的抗体效应,这或许可以帮助解释为何HVTN 505候选疫苗并不能够很好地发挥作用;然而理解候选疫苗不能保护机体抵御HIV感染的机制或许可以为后期HIV疫苗的研究提供很好的思路和线索。

HVTN 505的研究利用了一种疫苗临床研究方案,即志愿者通过原始或最初的疫苗进行接种后随即进行第二次加强疫苗注射;这项研究中,研究者检测了接受原始增强疫苗参与者的样本,结果发现,大部分疫苗诱导的抗体都可以识别HIV的表面蛋白gp41,但这些抗体并不能够中和HIV,相反这些抗体具有多反应性并且可以识别常见细菌的蛋白,比如大肠杆菌等。研究者指出,这种多反应性仅可以促进靶向作用gp41的无效抗体的产生,而这些抗体并不会有效中和HIV。

【12】EbioMedicine:打破HIV多年治疗误区!疗法虽成功但病毒水平丝毫未减

发表于国际杂志EbioMedicine上的一篇研究报道中,来自利物浦大学的科学家通过研究发现,尽管HIV患者对疗法反应较好,但HIV仍然可以在患者机体中旺盛地生长。

在疗法期间,HIV会在免疫细胞中隐藏,病毒往往会通过将其自身的遗传信息插入到免疫细胞CD4 T淋巴细胞的DNA中来在细胞中繁殖。文章中研究者对进行长达14年连续疗法的HIV患者进行研究,测定了患者机体中CD4细胞中含有的整合HIV的水平,同时对比了治疗不同时间段的患者机体HIV的水平变化。

结果研究者发现,丛治疗1年至14年里,整合入CD4淋巴细胞的HIV的水平并未减弱,每当CD4细胞复制产生更多细胞时,HIV就会进行自身的增殖,该过程被认为是HIV的静默复制过程,意味着病毒并不需要进行自我复制,而是产生更多新型的病毒颗粒从而感染更多的CD4淋巴细胞。

给HIV患者施用抗逆转录病毒的疗法会阻断新病毒的产生,并且抑制CD4 T淋巴细胞的感染和死亡以及AIDS的进展。过去30年的HIV抗逆转录病毒疗法对于很多患者而言的确将患者机体的病毒控制在了一定的水平之下,并且可以维持患者长久健康的生活,而且研究者也认为在进行了许多年的成功治疗后,患者的机体就会有效清除病毒。

【13】Nat Immunol:HIV的致命弱点

波恩大学的研究人员发现细胞在体内如何找到逆转录病毒的遗传物质。免疫缺陷疾病艾滋病的病原体HIV-1病毒也属于这一组。同时,HIV病毒似乎绕过这一重要防御机制。研究人员将研究结果发表在著名的《自然免疫学》杂志上。

免疫系统的第一道防线是对病原体的先天免疫。它基于一种专门的传感器蛋白受体,这些受体能检测异质结构,例如细胞壁成分的细菌或病毒的遗传物质。被称为cGAS的细胞分子充当一种遗传物质的传感器。当cGAS检测到病毒DNA时传感器就会马上感受到,之后免疫系统被激活,细胞及其相邻部分会立即对抗病毒感染。

许多病毒的DNA是双链结构:它由两条彼此环绕的线型结构组成,像两条缆线环绕在一起一样。迄今为止,人们一直认为cGAS只能识别这样的双链DNA。相比之下, HIV-1逆转录病毒的遗传物质由RNA组成。RNA与DNA密切相关,然而RNA是单链结构。如果在人类细胞中逆转录病毒不断复制那么RNA就会转录成DNA,但这仍然是单链结构。同样一个巨大的发现是cGAS也可被 HIV-1病毒激活。

【14】Science:成像技术活体监测HIV的扩散过程

-逆转录病毒(比如HIV)如何在宿主中进行扩散,目前科学家们并不清楚,近日,来自耶鲁大学的研究人员通过研究设计了一种方法,可以在活的有机体中实现对HIV扩散过程的观察,相关研究刊登在了国际杂志Science上,文章中研究者成功观察到了HIV如何到达并且在小鼠淋巴结中实现扩散的过程。

研究者Walther Mothes教授说道,我们所观察到的病毒的扩散方式和人们想象中并不相同,实验中我们对小鼠机体中荧光标记的病毒进行追踪,利用复杂的成像技术来捕捉病毒颗粒结合巨噬细胞的过程,这一结合过程是通过位于淋巴结表面的粘性蛋白来完成的。

研究者表示,捕获的病毒颗粒可以向一种罕见类型的B细胞开放,随后病毒颗粒就会将自身吸附于这些B细胞的尾部,并且被拖入淋巴结内部,在一至两天内这些B细胞就会同组织建立稳定的联系,从而促进病毒的完全传递。研究者所拍摄的视频中就描述了一种潜在的途径来帮助抑制HIV感染患处周围的组织,如果研究人员可以开发出一种阻断HIV利用粘性蛋白来结合巨噬细胞的方法,那么病毒的扩散传播就会被抑制。

【15】Cell:新技术助推HIV疫苗研发

近日,一项发表于国际著名杂志Cell上的研究论文中,来自墨尔本大学等处的研究人员利用一种新技术向开发潜在有效的HIV疫苗的道路又迈进了一步。文章中,研究者使用了一种类似的系统生物学的工具—系统血清学方法(Systems Serology),该方法将实验和计算分析相结合,可以对开发有效HIV疫苗所需的机体复杂免疫反应进行有效梳理。

文章第一作者Chung表示,这项新型技术可以为我们提供一种空前的深度来帮助理解机体潜在保护性免疫反应的发生机制;抗体是抵御诸如HIV等病毒的重要免疫系统组分,其可以利用多种不同的武器和机制来杀灭病毒,但研究者目前并不清楚是什么样的免疫反应或者组合来帮助机体诱导抵御HIV的免疫力的。

为此,研究人员采用了一种名为系统血清学的方法揭示了独特的基于疫苗的诱导抗体指纹,其可以突出已知的或新型的标志物来帮助保护个体抵御HIV的感染,目前全球大约有3400万人都是因为HIV相关的疾病而死亡,截至到2014年底,全球大约有3690万人感染HIV,其中大约有200万人都为HIV1型感染患者。

文章来源:生物谷



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