高福团队解析埃博拉病毒入侵机制

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埃博拉病毒能够引起人类和灵长类动物发生病死率极高的埃博拉出血热，被世界卫生组织列为对人类危害最严重的烈性病毒之一。人T细胞免疫球蛋白黏蛋白受体分子能够促进包括埃博拉病毒在内的很多囊膜病毒的入侵，为了了解囊膜病毒的入侵机制，近期中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室等处的研究人员通过实验证明整合有1976-和2014-扎依尔-埃博拉病毒囊膜糖蛋白(glycoprotein, GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4入侵细胞

2014年， 一场突如其来的扎伊尔型埃博拉病毒疫情席卷了整个西非。截至2015年5月， 这次疫情共导致了至少26000人感染和11000人死亡。埃博拉病毒因其所引发的极高的病死率而被世界卫生组织列为对人类危害最严重的烈性病毒之一。

最近一项研究报道了人T细胞免疫球蛋白黏蛋白(human T-cell immunoglobulin and mucin domain, hTIM)受体分子的晶体结构，并揭示了其在介导埃博拉病毒入侵中的作用。相关研究论文题为：“埃博拉病毒入侵：人TIM分子的结构与结合PS的分子基础”，近期以封面文章发表于《科学通报》2015年第35期，由中国科学院微生物研究所高福研究员团队完成。

封面图片展示了细胞表面的人TIM分子通过结合埃博拉病毒囊膜上的磷脂酰丝氨酸分子介导病毒侵入的过程

已有研究表明，人TIM分子能够促进包括埃博拉病毒在内的许多囊膜病毒的入侵。TIM家族成员结构相似：由远膜区的N端免疫球蛋白V区结构域(immunoglobulin variable (IgV)-like)、高度糖基化的黏蛋白样结构域(mucin-like domain)、跨膜区以及胞内区构成。人TIM分子介导的病毒入侵过程高度依赖于    其IgV结构域与病毒囊膜中磷脂酰丝氨酸(phosphotidylserine, PS)的特异性相互作用。人类TIM家族共有3个成员：hTIM-1,hTIM-3和hTIM-4。虽然相应的小鼠TIM分子的结构已经解析，但人TIM分子的IgV区结构特征及其识别PS的分子基础仍然未知。同时有研究表明，引起西非大规模埃博拉疫情爆发的2014-扎依尔-埃博拉病毒可能较其先前流行株具有更强的致病能力。但目前尚未有2014-扎依尔-埃博拉病毒利用人TIM分子入侵细胞及其与1976-扎依尔-埃博拉病毒的入侵能力比较的研究报道。

人T细胞免疫球蛋白黏蛋白受体分子能够促进包括埃博拉病毒在内的很多囊膜病毒的入侵，为了了解囊膜病毒的入侵机制，近期中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室等处的研究人员通过实验证明整合有1976-和2014-扎依尔-埃博拉病毒囊膜糖蛋白(glycoprotein， GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4入侵细胞， 并且表现出相近的入侵效率。 进一步证明了hTIM分子不与埃博拉病毒GP蛋白直接相互作用， 而是通过结合病毒囊膜中的PS分子而促进病毒感染。

同时研究人员也解析了3种hTIM分子IgV结构域的高分辨率晶体结构以及hTIM-4与磷酸丝氨酸的复合物晶体结构。 令人意外的是， 3种hTIM分子的PS结合槽呈现出各自不同的局部结构特征且在目前已解析结构的小鼠同源分子中均未被观察到。 这些结构特征很可能提示hTIM分子具有不同于小鼠同源分子、且彼此间亦各不相同的PS识别模式。 上述结构和功能数据丰富了我们对hTIM结合PS的分子基础的认识， 从而将帮助我们更深入地了解埃博拉和相关囊膜病毒利用hTIM受体入侵细胞的分子机制。

研究表明， 人T细胞免疫球蛋白黏蛋白(human T-cell immunoglobulin and mucin domain， hTIM)受体分子能够促进包括埃博拉病毒在内的很多囊膜病毒的入侵。 hTIM介导的病毒入侵过程高度依赖于位于受体分子胞外区远膜端的免疫球蛋白V区(immunoglobulin variable (IgV)-like)结构域与病毒囊膜中磷脂酰丝氨酸(phosphotidylserine， PS)的特异性相互作用。

人类TIM家族共有3个成员: hTIM-1， hTIM-3和hTIM-4。 虽然相应的小鼠TIM分子的结构已经解析， 但hTIM分子的IgV结构特征及其识别PS的分子基础仍然未知。 同时， 有研究表明， 引起西非大规模埃博拉疫情爆发的2014-扎依尔-埃博拉病毒可能较其先前流行株具有更强的致病能力。 但目前尚未有2014-扎依尔-埃博拉病毒利用hTIM分子入侵细胞及其与1976-扎依尔-埃博拉病毒的入侵能力比较的研究报道。

这篇文章证明， 整合了1976-(1976-ZEBOV)和2014-扎依尔-埃博拉(2014(C05)-ZEBOV)病毒糖蛋白(glycoprotein， GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4而入侵细胞， 并且表现出类似的入侵效率， 但hTIM-3不具备增强病毒入侵的能力。 这一促进病毒入侵的功能与hTIM分子IgV区的PS结合能力密切相关。

通过构建mucin区互换的嵌合TIM受体分子， 研究人员进一步证明mucin区的长度在hTIM分子介导假病毒入侵中也发挥着重要作用。 其次， 研究人员提供了确凿证据证明尽管能够增强埃博拉病毒的入侵， 但是hTIM分子不能够直接与埃博拉GP蛋白相互作用。 最后这项研究解析了hTIM-1， -3和-4的IgV区晶体结构以及hTIM-4与磷酸丝氨酸(phosphoserine)的复合物晶体结构， 并揭示了hTIM分子区别于mTIM的局部结构特征。

高福研究员团队所开展的这项研究工作，表明整合有1976-和2014-扎依尔-埃博拉病毒囊膜糖蛋白(glycoprotein,GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4分子入侵细胞，并且表现出相近的入侵效率。人TIM分子不与埃博拉病毒GP蛋白直接相互作用，而是通过结合病毒囊膜中的PS分子而促进病毒感染。该项研究进一步解析了3种人TIM分子IgV结构域的高分辨率晶体结构以及hTIM-4分子与磷酸丝氨酸的复合物晶体结构，揭示出3种人TIM分子的PS结合槽具有各自不同的局部结构特征。由于这些局部特征在相应的小鼠同源分子中均未被观察到，因此很可能提示了人TIM分子具有不同于小鼠同源分子、且彼此间亦各不相同的PS识别模式。

上述结构和功能数据丰富了我们对人TIM分子结合PS的分子基础的认识，有助于更深入地了解埃博拉和相关囊膜病毒利用人TIM分子入侵细胞的分子机制。

研究得到了国家自然科学基金重大项目（项目批准号：81590761）和中国科学院战略重点研究项目(XDB08020100)资助。

王寒, 齐建勋, 刘宁宁, 等. 埃博拉病毒入侵: 人TIM 分子的结构与结合PS 的分子基础科学通报, 2015, 60: 3438–3453

http://csb.scichina.com:8080/CN/abstract/abstract519313.shtml#