艾滋病研究重大发现：HIV触发的表观遗传风暴

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来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，HIV感染人类免疫细胞会触发人类和病毒RNA的一种化学修饰——甲基化显著增加，由此帮助了病毒复制。发表在2月22日《自然微生物学》（Nature Microbiology）杂志上的这项研究，确立了控制HIV复制及HIV与宿主免疫系统互作的一个新机制。
来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，HIV感染人类免疫细胞会触发人类和病毒RNA的一种化学修饰——甲基化显著增加，由此帮助了病毒复制。发表在2月22日《自然微生物学》（Nature Microbiology）杂志上的这项研究，确立了控制HIV复制及HIV与宿主免疫系统互作的一个新机制。

论文的资深作者、加州大学圣地亚哥医学院教授Tariq Rana博士说：“多年来我们和一些制药公司的同事们一直在致力于开发靶向HIV遗传物质——RNA的药物，但却未能推动其进入临床。现在我们知道了原因——我们利用了没有这些修饰的RNA靶序列来开发药物，而现实中的RNA是不同的。”

在人类细胞中，RNA是一种负责将来自细胞核中DNA的指令带到细胞质中去的遗传物质，在细胞质中细胞机器利用这些指令来构建出蛋白质。相比之下，HIV的整个基因组是由RNA而非DNA所构成。这一病毒劫持了宿主的细胞机器来将自身的RNA翻译为蛋白质。


细胞可通过化学修饰RNA来控制或改变它的功能。其中一种称作为N6-甲基腺苷(m6A)的修饰在人类与其他生物中很常见。2011年，华人化学生物学家何川教授率先发现，第一个可以逆转最普遍的mRNA甲基化修饰：N6-甲基腺苷（m6A）的RNA去甲基化酶，证明和DNA及蛋白质中看到的一样，添加和移除这一甲基可以显著影响这些信使RNA，并影响基因表达（何川教授Nature子刊揭示调控新机制 ）。2015年6月，何川教授揭示了m6A 的一个新功能：调控了信使RNA（mRNA）的翻译效率。这一突破性的研究发现发布在Cell杂志上（何川教授Cell阐析神秘的RNA表观遗传修饰 ）。2015年10月，康奈尔大学的Samie R. Jaffrey领导研究团队在Cell杂志上发表文章指出，mRNA 5’ UTR的RNA甲基化（m6A）能够促进不依赖帽子的蛋白质翻译（Cell揭示RNA甲基化的重要功能 ）。
但直到现在人们对于m6A在人类免疫系统中，以及在我们的细胞与HIV等入侵病原体之间的互作中所起的作用却知之甚少。

在这项研究中，Rana研究小组第一次在HIV RNA中发现了m6A修饰。他们还研究了感染人类免疫细胞过程中m6A对于HIV和人类宿主RNA功能的影响。

论文的第一作者、Rana实验室研究生Gianluigi Lichinchi说：“人们一直认为m6A是一种稳定的细胞RNA修饰。新研究证实它非常的动态，能够快速响应外部刺激如病毒感染。在未来，这些研究发现有可能帮助改进和提高HIV/AIDS疫苗的设计和疗效。”

Rev是HIV RNA基因编码的蛋白之一。当在人类宿主细胞的细胞质中构建出Rev蛋白后，它们会回到细胞核中，在那里，Rev聚集于HIV RNA上一个称作为Rev反应元件(RRE)的特殊位点。Rev帮助了将新生成的HIV RNA转录物运输到宿主细胞质中。这是病毒复制的一个重要步骤。

研究小组确定，人类和病毒RNA上的m6A修饰影响了HIV Rev蛋白和RNA RRE之间的互作。当研究人员沉默负责从RNA上移除m6A的酶时，HIV复制增加。与之相反，当他们沉默将m6A添加到RNA上去的酶时，HIV复制减少——研究人员说可以在药理学上利用这一研究发现来对抗HIV感染。

Rana说：“30多年来在生理RNA结构和HIV基因组中HIV领域一直错过了这种修饰。如果还有其他具有RNA基因组的病毒也利用了这种m6A修饰机制来逃避免疫监视，及控制它们在人类细胞中的复制，我也不会感到惊讶。这些病毒包括流感病毒、丙肝病毒、埃博拉病毒和Zika病毒等等。”

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