Nature Immunology: 同济大学揭示抗病毒免疫调节新机制

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      2月29日，同济大学医学院戈宝学课题组在国际免疫学领域顶级期刊《自然免疫学》（Nature Immunology）在线发表了最新研究成果。该研究发现I型酪蛋白激酶CK1ε可以介导TRAF3磷酸化修饰，从而在抗病毒天然免疫中发挥重要功能，这一发现确认了酪蛋白激酶的重要的免疫调节作用，弥补了目前关于TRAF3磷酸化的空白，为治疗感染性疾病和自身免疫性疾病提供了新的思路。该项研究得到国家自然科学基金、科技部“973计划”、上海市科委等项目的支持。

   I型酪蛋白激酶是一类在生长发育过程中起重要调节作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，但其在免疫调节中的作用还未见报道。另外，TRAF3是免疫系统中一个关键的信号转导分子，虽然已有报道其可以发生泛素化，但对其磷酸化调节仍缺乏了解。

  同济大学医学院博士研究生周逸龙在戈宝学教授指导下，通过小分子化合物筛选发现I型酪蛋白激酶CK1ε的抑制剂IC261能显著抑制宿主细胞的抗病毒免疫反应。进一步研究发现， CK1ε可以与TRAF3直接结合并磷酸化TRAF3的第349位丝氨酸，影响TRAF3的泛素化和下游分子的招募，从而促进下游抗病毒细胞因子的产生。CK1ε缺失小鼠不能有效产生抗病毒因子，因此更易受到病毒感染。由此证明CK1ε是抗病毒免疫中的关键调控因子，揭示了CK1ε调控TRAF3磷酸化的免疫调控新机制。

  在该项目中，合作单位复旦大学陆豪杰教授、北京军事科学研究院秦成峰教授在质谱分析和病毒感染小鼠模型实验方面做出了重要贡献。

来源：同济大学医学院

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The kinase CK1ε controls the antiviral immune response by phosphorylating the signaling adaptor TRAF3

Yilong Zhou, Chenxi He, Dapeng Yan, Feng Liu, Haipeng Liu, Jianxia Chen, Ting Cao, Mianyong Zuo, Peng Wang, Yan Ge, Haojie Lu, Qinghe Tong, Chengfeng Qin,         Yongqiang Deng & Baoxue Ge

The signaling adaptor TRAF3 is a highly versatile regulator of both innate immunity and adaptive immunity, but how its phosphorylation is regulated is still unknown. Here we report that deficiency in or inhibition of the conserved serine-threonine kinase CK1ε suppressed the production of type I interferon in response to viral infection. CK1ε interacted with and phosphorylated TRAF3 at Ser349, which thereby promoted the Lys63 (K63)-linked ubiquitination of TRAF3 and subsequent recruitment of the kinase TBK1 to TRAF3. Consequently, CK1ε-deficient mice were more susceptible to viral infection. Our findings establish CK1ε as a regulator of antiviral innate immune responses and indicate a novel mechanism of immunoregulation that involves CK1ε-mediated phosphorylation of TRAF3.

http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3395.html