Nature Immunology:登革病毒免疫逃逸新机制，或可被zika病毒利用

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   登革病毒是具有包膜的单股正链RNA病毒，属于黄热病毒属，能引起登革热急性传染病。通常登革病毒是由埃及伊蚊和白纹伊蚊传播，每年约造成3.9亿人感染。登革病毒感染能够引起一系列临床症状，轻则突然发热、剧烈肌肉疼痛、骨关节痛，重则包括有生命危险的失血性休克综合征和较少见的伴有肝衰与脑病的急性肝炎等。

   目前还没有治疗登革病毒感染的有效药物。因此，开发有效疫苗预防感染是抵抗登革病毒的急切手段。登革病毒目前有四种血清型，登革疫苗的研究战略应该是：研制由四种血清型登革病毒有效免疫原构成的、可以同时刺激人体产生相应抗体，并抑制四个型病毒中任何一种型别病毒的四联多价疫苗。

   登革病毒已被发现能通过多种途径逃避免疫系统的攻击，如非结构蛋白NS5介导转录因子STAT2的降解，阻断干扰素（IFN）的产生。近日，来自美国哈佛医学院和芝加哥大学的研究人员报道了登革病毒免疫逃逸的新机制，登革病毒非结构蛋白NS3能与线粒体定位伴侣蛋白14-3-3ε结合，从而阻断细胞质中RNA识别蛋白RIG-I转移至线粒体，从而发挥抵抗免疫反应功能，相关研究成果于3月21号在NatureImmunology上在线发表。

   非结构蛋白NS3和NS5是登革病毒两个主要干扰素拮抗蛋白。为了研究这两个蛋白抵抗免疫系统的未知机制，研究人员采用亲和纯化-质谱分析方法对能与这两个病毒蛋白相互作用的宿主分子进行了分析。结果发现线粒体定位伴侣蛋白14-3-3ε能与NS3的蛋白酶活性结构域特异性结合，并参与影响登革病毒的复制。RIG-I，即视黄酸诱导基因蛋白I(RIG-I)，是细胞内识别单链RNA和5‘三磷酸化双链RNA的一种受体。RIG-I结合RNA后发生泛素化并在线粒体定位伴侣蛋白14-3-3ε的协助下从胞质中转移至线粒体上，介导MAVS的寡聚化及下游的IFN的产生。登革病毒NS3蛋白与14-3-3ε结合后，抑制后者与RIG-I的结合从而抑制IFN的产生，发挥抗免疫功能。

   随后的机制研究发现，登革病毒NS3蛋白RxEP序列能够模拟Rxx(pS/pT)xP这种含有磷酸化丝氨酸或苏氨酸结构域来实现与14-3-3ε的结合。登革病毒正是利用这种以带负电氨基酸来模拟磷酸化基团的策略实现免疫逃逸的。

   通过对登革病毒感染的深入研究有助于人们对其致病性的深入理解。该研究发现揭示了一条病毒免疫逃逸的新机制，为开发抗病毒药物和高效疫苗指明了新的方向。

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A phosphomimetic-based mechanism of dengue virus to antagonize innate immunity

Ying Kai Chan & Michaela U Gack

14-3-3 proteins regulate biological processes by binding to phosphorylated serine or phosphorylated threonine motifs of cellular proteins. Among the 14-3-3 proteins, 14-3-3ε serves a crucial function in antiviral immunity by mediating the cytosol–to–mitochondrial membrane translocation of the pathogen sensor RIG-I. Here we found that the NS3 protein of dengue virus (DV) bound to 14-3-3ε and prevented translocation of RIG-I to the adaptor MAVS and thereby blocked antiviral signaling. Intriguingly, a highly conserved phosphomimetic RxEP motif in NS3 was essential for the binding of 14-3-3ε. A recombinant mutant DV deficient in binding to 14-3-3ε showed impairment in antagonism of RIG-I and elicited a markedly augmented innate immune response and enhanced T cell activation. Our work reveals a novel phosphomimetic-based mechanism for viral antagonism of 14-3-3-mediated immunity, which might guide the rational design of therapeutics.

http://www.nature.com/ni/journal ... /ni.3393.html#ref17

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小编将zika病毒NS3序列也下载来比对了一下，发现zika与WNV一样是以另一个带负电氨基酸天冬氨酸（D），形成RxDP基序来模拟这种与14-3-3ε结合的磷酸化结构。


由此可见，zika病毒也具有非常强的抵抗RIG-I抗病毒信号通路能力。