寨卡病毒研究进展汇总贴（持续更新）

rentianyixu

Cell Stem Cell：发现寨卡病毒感染人神经干细胞候选受体AXL

今年3月初，在一项研究中，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员发现实验室培养的人神经干细胞）---它们能够产生在大脑中发现的神经元和胶质细胞---能够被寨卡病毒（Zika virus）毒株感染和杀死。这项初步研究首次提示着孕妇感染寨卡病毒如何可能导致她们的婴儿患上头小畸型（microcephaly），即一种大脑和头颅不能按照正常速度生长的神经疾病。相关研究结果于2016年3月4日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Zika Virus Infects Human Cortical Neural Progenitors and Attenuates Their Growth”。（详细报告参见新闻：Cell Stem Cell：寨卡病毒新威胁！感染并杀死神经干细胞）

但是这项研究并未发现寨卡病毒是如何侵入人神经干细胞的。人们猜测寨卡病毒对人神经干细胞的偏好可能来自于它能够劫持在这些干细胞表面上发现的一种蛋白，并利用这种蛋白作为感染的侵入点。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员证实通常参与细胞分裂的AXL表面受体在人神经干细胞表面而不在大脑发育过程中的神经元表面上大量存在。相关研究结果于2016年3月30日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Expression Analysis Highlights AXL as a Candidate Zika Virus Entry Receptor in Neural Stem Cells”。

这些表达AXL的神经干细胞只在怀孕的第四到六个月内存在。这些被称作放射状胶质细胞（radial glial cells）的干细胞产生多种类型的细胞（如神经元和星形胶质细胞），从而有助形成大脑皮层。研究人员也发现视网膜中的干细胞也表达AXL。在与胎儿发育过程中寨卡病毒感染相关联的多种症状---包括头小畸型（microcephaly）和眼部损伤---中，这些类型的细胞受到破坏。

论文通信作者、加州大学旧金山分校伊莱和伊迪特-布罗德再生医学与干细胞研究中心（Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research）主任Arnold Kriegstein说，“尽管还没有办法进行全面的解释，但是我们认为这些类型的细胞表达AXL是寨卡病毒能够导致如此破坏性的头小畸型病例的一种重要的线索，而且它非常好地与现有可获得的证据相吻合。AXL不只是与寨卡病毒感染相关联的唯一受体，因此，接下来，我们需要从找到‘牵连罪犯’更进一步以便证实阻断这种特异性受体能够阻断感染。”

Kriegstein实验室对大脑发育长期感兴趣。当寨卡病毒暴发时，论文第一作者Tomasz Nowakowski和Alex Pollen根据之前的研究，意识到类似于寨卡病毒的病毒（如登革热病毒）似乎使用AXL作为感染的侵入点。他们然后利用基因表达分析（单细胞RNA测序）在小鼠大脑、雪貂大脑、人干细胞产生的大脑类器官（brain organoids）以及人发育中的大脑组织内的不同类型细胞中寻找AXL的存在。他们证实每种组织中的放射状胶质细胞表达AXL。

研究人员然后利用抗体追踪剂（免疫组织化学）发现在这些发育中的大脑组织和类器官内，AXL受体最为可能存在于神经干细胞表面上。他们发现AXL在神经干细胞与脑脊髓液或血管接触的地方聚集。这种独特的位置将给诸如寨卡病毒之类的病毒提供一种简便的途径接触到脆弱的宿主细胞群体。

Kriegstein说，“我们仍然不能理解寨卡病毒为何对发育中的大脑如此有毒性。它可能是这种病毒更加容易穿过胎盘屏障或者这种病毒相对于相关的病毒感染更容易侵入细胞。”

除了正在确定寨卡病毒利用AXL作为神经干细胞的侵入点外，Kriegstein团队也有意研究这种受体是否可以用于治疗目的。鉴于这种蛋白在神经干细胞增殖中发挥着重要作用，在胎儿大脑中，阻断AXL将不可能是一种好的选择。但是也可能利用一种AXL抑制剂治疗高风险孕妇以便在第一时间阻止寨卡病毒侵入发育中的胎儿。

Expression Analysis Highlights AXL as a Candidate Zika Virus Entry Receptor in Neural Stem Cells

doi:10.1016/j.stem.2016.03.012

Tomasz J. Nowakowski1, 2, 3, Alex A. Pollen1, 2, 3, Elizabeth Di Lullo1, 2, Carmen Sandoval-Espinosa1, 2, Marina Bershteyn1, 2, Arnold R. Kriegstein

The recent outbreak of Zika virus (ZIKV) in Brazil has been linked to substantial increases in fetal abnormalities and microcephaly. However, information about the underlying molecular and cellular mechanisms connecting viral infection to these defects remains limited. In this study we have examined the expression of receptors implicated in cell entry of several enveloped viruses including ZIKV across diverse cell types in the developing brain. Using single-cell RNA-seq and immunohistochemistry, we found that the candidate viral entry receptor AXL is highly expressed by human radial glial cells, astrocytes, endothelial cells, and microglia in developing human cortex and by progenitor cells in developing retina. We also show that AXL expression in radial glia is conserved in developing mouse and ferret cortex and in human stem cell-derived cerebral organoids, highlighting multiple experimental systems that could be applied to study mechanisms of ZIKV infectivity and effects on brain development.

来源：生物谷

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rentianyixu

《科学》：寨卡病毒结构图首次绘制  分辨率近原子尺度 有助开发药物和疫苗

图为寨卡病毒表面结构。

科技日报北京4月1日电 （记者常丽君）据美国普渡大学最新消息，由该校牵头的一个研究团队首次确定了寨卡病毒的结构，揭示出其内部关键位置，为开发有效的抗病毒疗法和疫苗提供了路线图。相关论文发表在3月31日出版的《科学》杂志上。

该团队还确定了寨卡病毒内部与登革热、西尼罗河病毒、黄热病、流行性乙型脑炎等其他同科病毒不同的地方。在近原子尺度的分辨率下，可以看到病毒结构的关键特征，成群的原子组成特殊的化学结构，如天然氨基酸等，均可被识别出来。 寨卡病毒结构和其他虫媒病毒很相似，有着被脂质包围的RNA基因组，还有一个20面体的膜内蛋白质壳。在不同病毒壳内，其糖基周围的氨基酸是不同的，意味着它们能结合的分子不同，感染的人体细胞种类也不同。 研究团队发现，与其他病毒不同，寨卡病毒的糖基位表面凸出来，附着在病毒的蛋白质表面上。团队共同负责人、普渡大学炎症、免疫与传染病研究所所长理查德·库恩解释说，许多其他病毒是向外抛出一个糖基位，人体细胞表面的受体分子会识别这个“糖”，并与它们结合。病毒就像险恶的陌生人，拿着糖引诱不知情的受害者，人体细胞高兴地去接“糖”，然后就被抓住了。

寨卡病毒的糖基位及其周围位点都和附着人体细胞有关。如果糖基位的功能类似于其在登革热中的那样，参与附着人体细胞，就可能是抗病毒药物的好靶点。可以设计一种抑制剂封闭其功能，让它无法附着感染人类细胞。库恩说，寨卡病毒结构提供了一份地图，揭示出最可能作为治疗标靶的位置，能帮助开发有效疫苗，提高诊断能力，区别寨卡病毒和其他类似感染源。他们还打算做进一步的测试，对不同位点做标靶评估，以帮助开发治疗药物。

今年2月，世界卫生组织宣布寨卡病毒为“国际关注的公共卫生紧急事件”，已有33个国家报告有寨卡病毒传播。





The 3.8 Å resolution cryo-EM structure of Zika virus

• Devika Sirohi1,*,
• Zhenguo Chen1,*,
• Lei Sun1,
• Thomas Klose1,
• Theodore C. Pierson2,
• Michael G. Rossmann1,†,
• Richard J. Kuhn1,†
  

• 1Markey Center for Structural Biology and Purdue Institute for Inflammation, Immunology and Infectious Disease, Purdue University, West Lafayette, IN 47907, USA.
• 2Viral Pathogenesis Section, Laboratory of Viral Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
  

• ↵†Corresponding authors. E-mail: mr@purdue.edu (M.G.R); kuhnr@purdue.edu (R.J.K)
  
  

• ↵* These authors contributed equally to this work.
  
  

Science  31 Mar 2016:

DOI: 10.1126/science.aaf5316
Abstract

The recent rapid spread of Zika virus and its unexpected linkage to birth defects and an autoimmune-neurological syndrome has generated worldwide concern. Zika virus is a flavivirus like dengue, yellow fever and West Nile viruses. We present the 3.8Å resolution structure of mature Zika virus determined by cryo-electron microscopy. The structure of Zika virus is similar to other known flavivirus structures except for the ~10 amino acids that surround the Asn154 glycosylation site found in each of the 180 envelope glycoproteins that make up the icosahedral shell. The carbohydrate moiety associated with this residue, recognizable in the cryo-EM electron density, may function as an attachment site of the virus to host cells. This region varies not only among Zika virus strains but also in other flaviviruses and suggests that changes in this region influence virus transmission and disease.

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rentianyixu

Science专访Scott Halstead: 寨卡病毒将在最多5年内消失！

Scott Halstead，现年86岁，是全球著名的病毒领域专家，他主要研究蚊媒病毒，包括登革热（dengue）、乙型脑炎（Japaneseencephalitis）、基孔肯雅病（chikungunya）。他从1957年开始研究蚊媒病毒，那一年他完成了医学院的学习后便应征入伍。他在军队里一直服役到1965年，其中有5年时间还同时管理了一间位于泰国的病毒实验室。之后他先后就职于耶鲁大学、夏威夷大学、洛克菲勒基金会、约翰霍普金斯大学和美国海军研究办公室。1999年之后，他一直就职于美国马里兰州贝塞达斯的健康科学统一服务大学。

1963年，Scott Halstead在泰国研究孩子中的dengue和chikungunya，图片来源：Science   

在1999年柳叶刀的一篇访谈中，Scott Halstead谈到他最大的遗憾是没有得到诺贝尔奖。他最引以为傲的专业成就是提出一个一度有争议的主张：一种dengue病毒的抗体可以增强其他株系的dengue病毒的第二次感染，从而导致致命的出血热。他还是一位科学的“挑衅者”，关于Zika可能的命运和Zika从一个对人类无害的病毒变成对婴儿巨大威胁的原因，他有一些有趣的想法。

Scott B Halstead 教授在中国科学院上海巴斯德所作报告

3月3日晚上，Science电话采访了Scott Halstead，当时他正在中国上海参加一个登革病毒的合作研究项目。采访内容如下：

Q：之前的一些关于非洲猴子种群中寨卡（Zika）和黄热病（yellow fever）病毒的研究表明，这两种病毒将消失几年后再次出现。去年，您发表了一篇关于基孔肯雅病（chikungunya）的文章，文章也描述了该病毒在人类中的一个类似的情况。

A： Chikungunya已经在全球肆虐了几个世纪，而且每一次它的出现都会被认为是一个标志性的新事件。2015年，当chikungunya出现在留尼汪岛时，人们认为这是chikungunya第一次传播到离非洲这么远的地方。其实这样的事情每50年就会发生一次，只是被人们遗忘了而已。
   

桑给巴尔君主的医师记录了chikungunya在1870年的再次出现，并且见证了该病毒出现在桑给巴尔岛上，穿过印度洋到达印度最后造成了一个全国性的传染病。他从与桑给巴尔当地老人的谈话中得知，早在1823年该传染病就已经传播到了好望角和加勒比海。
   

人们可能会好奇chikungunya是怎样从东非传播出来并且穿越印度洋的？但是更大的谜题是：为什么chikungunya在非洲每50年爆发一次？

Q：您认为Zika在过去的几个世纪是否也有类似的被人遗忘的经历？

A：没有明确的答案。这些印度洋传染病好像都是chikungunya，因为伴随着这种病会表现出重度关节炎。最近，Zika通过胎盘传播并感染胎儿的生物学证明是一个全新的标志，如果类似于Zika这种传染方式的传染病再次发生，相信我，人们会记录下来。

Q：Zika, chikungunya，yellow fever有哪些相似之处可以解释这个周期性？

A：这些人畜共患传染病的特点是它们都涉及到了灵长类动物。如果你深入研究它们，你或许会发现当天气和树的果期比较适宜时，猴子的种群数量会猛增，然后就会爆发这些传染病。毫无疑问的是，人类的群体免疫力和人口数量也是非常重要的因素。

Q：您可以举一个例子吗？

A：19世纪60年代早期，我在泰国集中研究chikungunya，当时该病在泰国广泛传播。但是到了大约1975年，chikungunya完全在泰国消失了。
   

19世纪60年代早期，泰国埃及伊蚊的种群数量非常高，而且人口数量也很高，促使chikungunya已经变成一个地方性传染病。当时，泰国每个家庭的平均人口是6人。到了19世纪70年代，家庭计划被引入，泰国的人口缩减到每个家庭两个小孩。一旦你剔除每个家庭额外的小孩，你就正在剔除一大部分能够造成病毒流行的易感染人群。
   

我们可以通过实际测量群体免疫力来预测流行病爆发什么时候停止。比如，dengue爆发的的临界点是群体免疫力达到大约80%。Chikungunya和Zika可能也类似，这就意味着当80%处于危险中的人群对病毒免疫时，4/5的病毒传播就会被中断了，剩下1/5的病毒也不够造成疾病的流行了。

Q：在近代，chikungunya第一次出现在加勒比海是在2013年，你认为它还会流行多长时间？

A： 最多5年。我唯一参照的模型是印度。我注意到从1963年chikungunya由非洲传播到印度再到它从印度消失用了大约5年的时间。

Q：那么Zika呢？

A：Zika也一样。

Q：人们开发chikungunya和Zika疫苗最大的动力是因为恐惧。但是对于例如巴西这样的国家，当疫苗被开发出来时，你会发现这个国家的大部分人已经对Zika产生免疫了。

A： 确实是这样。像埃博拉（Ebola）也将会消失。我们即将拥有Ebola疫苗（目前该工作已经完成85%），但是它将被放在那里直到下一次Ebola爆发才能用的上。
   

有很多人认为Zika和chikungunya将会在新的地方永远流传下去。我不这么认为，根据我的观察，任何人如果看到数据的话都会发现这个病毒正在慢慢自我消亡。只有在急性突发事件中才需要疫苗。

Q：您认为一个具有增强特色的Zika抗体跟婴儿畸形小头症和成年人古兰-巴雷综合征（GBS, Guillain-Barré syndrome）有关联吗？

A：绝对有，我非常肯定，我可以跟你打赌。
   

在19世纪80年代，尼日利亚的Ademola Fagbami来到我位于夏威夷大学的实验室，并带来了Zika病毒样本，我们做的实验表明，Zika病毒在单核噬菌细胞（一种免疫细胞）中可以被加强复制。于是我们得知，Zika病毒在这些细胞中生长，抗体可以加强它的复制。Zika从基因方面确实非常接近dengue 病毒，这意味着很多Zika表面的蛋白与dengue表面的蛋白是相同的。对我来说，发现dengue的抗体可以增强Zika的感染一点都不意外，而且由于这种增强效果促使Zika从太平洋消失并传播到了北美。

Q：关于Zika,主要的未知数是什么？

A：Zika是否在体外人类的单核细胞中生长？我们可以在死人的单核细胞和巨噬细胞中发现该病毒吗？这些是关键。

Q：Zika病毒伤害胎儿的背后机制可能是什么？

A：我认为dengue抗体对Zika病毒的产生了复杂的作用，而且免疫综合体正在感染单核细胞，所以就会有大量的病毒被生产出来。也许超过了这些病毒的某一浓度，病毒就开始溢出传播至胎盘。

Q：当您提出4个不同株系的dengue抗体可以加强病毒的感染时，您并没有立即庆祝的想法。

A：我想告诉你的是，当你发现了一件没有人想要听到的事情是十分无趣的。我总是对自己说，我确实发现了非常重要但又极其可怕的一件事：人类正在制作抗体而杀死自己。没有人愿意相信抗体信赖性感染增强现象。但是这是事实。

原文链接：http://www.sciencemag.org/news/2 ... subside-5-years-max

来源：《中国病毒学（英文版）》编辑部

本期编辑：Tony

cao1976

多谢楼主的总结

cao1976

不知道论坛里谁能写个寨卡小综述发表在论坛杂志？

ipsvirus

昨天，Nature也online了一篇关于Zika病毒粒子的冷冻电镜的文章。是 3.7 Å 的分辨率的。从结构上看发现Zika病毒粒子具有热稳定性的。

Structure of the thermally stable Zika virus

Victor A. Kostyuchenko, Elisa X. Y. Lim, Shuijun Zhang, Guntur Fibriansah, Thiam-Seng Ng, Justin S. G. Ooi, Jian Shi & Shee-Mei Lok

Zika virus (ZIKV), formerly a neglected pathogen, has recently been associated with microcephaly in fetuses1, and with Guillian–Barré syndrome in adults2. Here we present the 3.7 Å resolution cryo-electron microscopy structure of ZIKV, and show that the overall architecture of the virus is similar to that of other flaviviruses. Sequence and structural comparisons of the ZIKV envelope (E) protein with other flaviviruses show that parts of the E protein closely resemble the neurovirulent West Nile and Japanese encephalitis viruses, while others are similar to dengue virus (DENV). However, the contribution of the E protein to flavivirus pathobiology is currently not understood. The virus particle was observed to be structurally stable even when incubated at 40 °C, in sharp contrast to the less thermally stable DENV3. This is also reflected in the infectivity of ZIKV compared to DENV serotypes 2 and 4 (DENV2 and DENV4) at different temperatures. The cryo-electron microscopy structure shows a virus with a more compact surface. This structural stability of the virus may help it to survive in the harsh conditions of semen4, saliva5 and urine6. Antibodies or drugs that destabilize the structure may help to reduce the disease outcome or limit the spread of the virus.

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature17994.html

KyotoSayYes

想了解更多关于Zika病毒的朋友可以关注一下这位哥伦比亚大学病毒学系教授的blog   http://www.virology.ws/

ipsvirus

KyotoSayYes 发表于 2016-5-9 19:17
想了解更多关于Zika病毒的朋友可以关注一下这位哥伦比亚大学病毒学系教授的blog   http://www.virology.ws/ ...

我看了下，更新很及时呢，写的非常好。