高龄父亲之罪，增加后代精神疾病风险

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目前对高龄父亲并没有明确的定义，通常将40或40岁以上的父亲归为高龄父亲。高龄父亲基因突变的风险会增加，同时PNAS也曾刊文揭示随着年龄升高，精子携带的突变增多。在精子形成的过程中大量细胞进行分裂，因而导致男性碱基突变的概率比女性多得多，且随着男性年龄的增长，这种风险会增大。

JAMA：父亲高龄，子女患精神疾病的风险增高

长期以来，父亲年龄只在一些罕见的基因突变疾病中被认为是病因，包括Klinefelter综合征、软骨发育不全和侏儒症等，直到15年前，一些研究表明父亲的年龄可能与一些常见的精神疾病如孤独症、精神分裂症等有关，才使得父亲的年龄在更多的疾病研究中受到关注。

两年前，《JAMA Psychiatry》杂志曾报道了迄今为止关于父亲年龄和子女精神健康状况的最全面研究，研究人员分析了瑞典的多个精神障碍病例，结果发现与20至24岁年轻父亲的子女相比，45岁以上高龄父亲的子女患精神错乱（精神分裂症的标志性症状）的概率要高一倍，被诊断出自闭症的概率高出两倍以上，被诊断出注意力缺失症的概率要高出约12倍。出生时父亲年龄较大的子女也容易在学习上更费力，而且容易吸毒酗酒。

两篇Nature子刊：探讨父亲高龄增加子女精神疾病风险的背后机制

通常与父亲年龄相关的基因突变被认为是子女精神疾病风险增加的因素之一，近几年，昆士兰大学的研究人员对父亲年龄与子女精神疾病风险的遗传机制进行了研究，相关结果发表在《Translational Psychiatry》和《Nature Genetics》上。

父亲高龄，子女DNA突变增加

几年前，研究人员在《Translational Psychiatry》上揭示了一种可解释父亲高龄增加子女精神分裂症或自闭症风险的遗传机制。研究人员利用基因芯片筛选技术比较了3月龄雄性老鼠与14-16月高龄老鼠的后代遗传差异，结果发现高龄老鼠的后代DNA中新增一些拷贝变异数（CNVs ），有些遗传变化甚至只涉及到一个碱基的改变——增加或减少。

研究人员解释道，“虽然人们对父亲高龄影响后子女精神分裂症或自闭症风险已有所了解，但这项研究首次揭示了其背后的遗传机制，与20岁左后的父亲相比，50岁高龄父亲的子女精神发育障碍风险增加2倍。与父亲年龄相关的突变随年龄增加，该研究为该领域内其他研究提供了新思路，也为抑郁症和精神分裂症等脑部疾病的病因提供重要的新线索。”

精神疾病高风险的男性更容易成为高龄父亲，并将风险因子遗传至子女


5月23日，研究人员又在《Nature Genetics》上发表了父亲高龄与子女精神疾病风险的新见解，在此篇论文中，研究人员认为父亲高龄增加子女的精神疾病风险，但这不一定是基因随年龄突变所导致。在该研究中，研究人员利用数学模型揭示了另一种可能性：精神疾病风险高的男性更有可能成为高龄父亲，并将风险因素遗传至后代。

昆士兰脑研究所QBI神经遗传学及计算机统计学研究院Jake Gratten博士表示，该研究挑战了原有假设——高龄父亲基因突变导致子女患精神疾病的风险更高，“长期以来人们假定高龄父亲由于年龄的原因造成额外的基因突变，因此人们应该在年轻时生育，然而我们的研究表明这比想象的要复杂。”

在该研究中，研究人员利用数学模型探讨了与父亲年龄相关的基因突变能否解释比平均年龄（25-30岁）大10岁的父亲所生育后代患精神疾病的风险。Gratten博士说，“与父亲年龄相关的基因突变是罪魁祸首，这在生物学上是合理的，但我们的研究模型显示这种机制最多只与20%的精神疾病风险增加有关，同时我们发现了一种不同的遗传机制——精神疾病高风险的男性更有可能成为高龄父亲。然而，我们的研究结果基于模型而非实际数据，因而可能还存在一些更微妙的综合因素，因此仍需更多的研究加以探讨。”

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