Nat Immunol:重磅!曹雪涛院士课题组发现抗病毒免疫表观调控

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      与原核生物不同，真核细胞的基因组DNA在细胞核里是以染色体形式存在的。在细胞生命活动过程中，包裹于染色体中的基因组DNA序列一般不发生改变，但细胞核内的染色体结构可以发生高度动态变化，使一些特定基因组区域的转录活性呈现相应的改变，这种影响基因转录活性而不涉及DNA序列改变的基因表达调控方式称为表观遗传调控。一般来说，表观遗传修饰主要分为三大类：DNA修饰（如甲基化）、组蛋白修饰（如乙酰化）和非编码RNA的调控（如miRNA），在一定程度上提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。

      现代研究发现，异常的表观遗传与自身免疫病、衰老、肿瘤等多种疾病相关。DNA甲基化是目前研究最多的表观修饰，是由DNA甲基化转移酶DNMT介导的，包括DNMT1，DNMT3A和DNMT3B这3种。表观调控对髓系细胞分化、功能和天然免疫反应非常重要，虽然已有研究发现了针对TLR信号通路和促炎因子的表观调控，但是关于IFN信号通路和抗病毒免疫相关的表观调控研究还处于空白。

      近日，来自第二军医大学曹雪涛院士和浙江大学医学院王青青教授展开合作，发现了DNA甲基转移酶Dnmt3a通过表观调控维持组蛋白去乙酰化酶HDAC9的高水平表达，后者促进TBK1的去乙酰化状态从而增强TBK1激酶活性介导I型IFN高表达。相关研究成果在线发表在国际顶尖免疫学杂志《自然免疫学》上。

      早在2013年，曹院士课题组在cell杂志报道了RNA病毒免疫逃逸的一种新机制（详见帖子 http://bbs.virology.com.cn/forum ... 3581&extra=page%3D7），其中对腹腔巨噬细胞（PM）的基因芯片发现了DNA甲基转移酶Dnmt家族分子Dnmt3a在PM中高表达，并且明显高于CD4+ , CD8+ T 细胞，B 细胞，肥大细胞，NK细胞和DC细胞等免疫细胞，暗示着Dnmt3a可能在PM中有着非常重要的功能。为了研究Dnmt3a在天然免疫中的功能，研究人员构建了Dnmt3a髓系细胞特异性敲除小鼠，结果发现Dnmt3a缺失的PM在各种TLR刺激剂和病毒感染下（TLR9除外），I型IFN的RNA和蛋白水平都明显下降，而促炎因子TNF 和IL-6并无明显变化，说明了Dnmt3a可能在PM抗病毒免疫方面有着非常重要的作用。随后的小鼠体内VSV感染实验也验证了这一推断，与正常小鼠相比，Dnmt3a缺失的小鼠爱VSV感染后无法产生大量IFN，从而导致脏器中病毒载量明显增加，小鼠死亡率达80%。

      考虑到Dnmt3a是一种甲基化酶，因此作用机制可能是直接调控I型IFN基因转录，但是检测发现并不是这样。Dnmt3a通过一种未知的方式影响了抗病毒免疫，通过进一步对Dnmt3a 表达下调PM基因芯片和Dnmt3a敲除PM的高通量转录组测序（RNA-seq）,研究人员找到了Dnmt3a的靶向基因——HDAC9。Dnmt3a通过表观遗传调控了组蛋白去乙酰化酶HDAC9的转录，维持HDAC9的高水平表达，HDAC9与TBK1相互作用并介导TBK1的241位赖氨酸去乙酰化，提高TBK1酶活性和I型IFN的产生。





      天然免疫信号分子的翻译后修饰（PTMs）是机体调控免疫反应的重要手段，如TBK1传统PTMs有磷酸化和泛素化等，而非传统PTMs研究还未有太大进展（近期nature immunology上报道了TBK1的ADP核糖基化，详见帖子 http://bbs.virology.com.cn/thread-12976-1-1.html）。该研究发现的TBK1乙酰化修饰丰富了人们对天然免疫信号分子的修饰调控的理解，同时该研究首次发现了表观遗传修饰与翻译后修饰之间联合调控天然免疫信号通路和抗病毒免疫反应。


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Methyltransferase Dnmt3a upregulates HDAC9 to deacetylate the kinase TBK1 for activation of antiviral innate immunity

Xia Li,        Qian Zhang, Yuanyuan Ding, Yiqi Liu, Dezhi Zhao, Kai Zhao, Qicong Shen, Xingguang Liu, Xuhui Zhu, Nan Li, Zhongyi Cheng, Guoping Fan, Qingqing Wang & Xuetao Cao

The DNA methyltransferase Dnmt3a has high expression in terminally differentiated macrophages; however, its role in innate immunity remains unknown. Here we report that deficiency in Dnmt3a selectively impaired the production of type I interferons triggered by pattern-recognition receptors (PRRs), but not that of the proinflammatory cytokines TNF and IL-6. Dnmt3a-deficient mice exhibited enhanced susceptibility to viral challenge. Dnmt3a did not directly regulate the transcription of genes encoding type I interferons; instead, it increased the production of type I interferons through an epigenetic mechanism by maintaining high expression of the histone deacetylase HDAC9. In turn, HDAC9 directly maintained the deacetylation status of the key PRR signaling molecule TBK1 and enhanced its kinase activity. Our data add mechanistic insight into the crosstalk between epigenetic modifications and post-translational modifications in the regulation of PRR signaling and activation of antiviral innate immune responses.

http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3464.html

rojjer

您最近什么对信号通路如此感兴趣！！！

序道

研究太前沿了

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rojjer 发表于 2016-6-3 10:40
您最近什么对信号通路如此感兴趣！！！

免疫嘛  除了信号通路 还能做啥