利用寄生虫治疗人类疾病

wwwkkk83

自 20 世纪 90 年代开始，人们尝试利用猪鞭虫卵和美洲钩虫的幼虫治疗疾病。
5.1 鞭虫感染
猪鞭虫可在人体肠道内寄生一个很短的时期。有研究利用猪鞭虫卵尝试治疗炎性肠病。有两项开放标签的临床试验评估了鞭虫感染治疗炎性肠病患者的安全性，结果发现约有 70% 的克罗恩病的到缓解。
随后，Summers 等设计了一项首次安慰剂对照、随机、双盲临床试验，共纳入 54 例溃疡性结肠炎患者进行研究。结果显示，猪鞭虫卵治疗组较安慰剂组溃疡性结肠炎病情显著改善，但得到缓解人数两组没有显著差异。
另有一些研究重点关注鞭虫诱导的局部免疫反应作用。如有研究发现，结肠炎患者 T 细胞可产生多量的白介素 17，而感染鞭虫后体内可诱导出现多种功能的 T 细胞，产生包括白介素 22 在内的多种细胞因子。在小鼠哮喘模型中，白介素 22 可以起到改善气道狭窄和限制炎症的作用。
除了诱导产生调节性细胞外，鞭虫似乎还能修饰局部炎症细胞的细胞因子特征。如研究发现，白介素 22 和其他 2 型细胞因子，可能有助于组织修复、恢复肠道内环境稳态；而白介素 17 和 22 共表达细胞的积累增多则与结直肠癌的发病有关。
一项对多发性硬化患者使用猪鞭虫卵治疗的临床试验发现，接种虫卵后尽管患者出现了轻度的消化道症状，但是 MRI 结果显示治疗后新发病灶数量有所减少。而此过程中并不伴随外周循环 Treg 细胞或活化的单核细胞改变，提示这些细胞可能是从受影响组织中招募的，外周血中并不存在。
一项随机对照临床试验使用猪鞭虫卵治疗 100 例过敏性鼻炎患者，结果显示，治疗引发了消化道症状且鞭虫特异性抗体并没有对鼻炎症状评分、用药或皮肤点刺试验反应有所影响。然而，该试验设计备受批评，因为感染猪鞭虫卵和花粉症季节开始之间间隔时间太短，不足以发挥出免疫调节作用观察疗效。
截至 2014 年 6 月，共登记注册有 18 项临床试验，用来评估猪鞭虫卵治疗过敏症、炎性肠病、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病和孤独症的安全性或疗效。
5.2 美洲钩虫幼虫
美洲钩虫幼虫在人体内可长期的存活。英国曾对接种美洲钩虫幼虫的剂量范围进行过评估，结果显示，接种 50 只或以上数量的幼虫会导致显著的胃肠道不适症状；而接种 10 只幼虫足够获得等同于健康志愿者 50 枚虫卵 / 克粪便的感染强度。
进一步的安全性研究表明，钩虫幼虫在过敏性鼻炎患者肺部生活期，并不会加重气道反应性，钩虫诱导的 2 型免疫反应也不会加强过敏原特异性 IgE 的产生。
一项随机对照临床试验研究利用 10 只钩虫接种量感染观察哮喘疗效，结果显示并没有对哮喘症状有所改善；另有随机试验研究美洲钩虫感染对乳糜泄患者的影响，结果显示也没有表现出多大临床作用。然而，这些结果阴性的临床试验中，每个研究组最多只有 16 名志愿者，证明力较弱。
钩虫治疗后研究外周血和黏膜组织的免疫反应发现，受试者感染钩虫后，未激活的黏膜细胞与未感染的对照组相比产生干扰素 -γ和白介素 17 的量要少，而使用小麦醇溶蛋白激活细胞后显示，Th2 细胞因子大量产生。
评估钩虫特异性免疫反应时发现，钩虫感染者外周血单核细胞和黏膜细胞可产生更高浓度的 Th2 细胞因子。同时，固有免疫细胞来源的白介素 23 显著下调，可能是 Th17 细胞反应受抑制引起的。
这些数据表明，寄生虫疗法的作用机制可能是通过影响并改变局部和全身免疫反应实现的。然而，目前仍需更多、更大型的研究对此加以证实，并明确可获得的免疫调节程度及改变临床结局的潜力。
现在，已有 5 项临床试验登记注册，用来评估美洲钩虫治疗过敏性鼻炎、哮喘、乳糜泻和多发性硬化症安全性与疗效。
5.3 寄生虫疗法面临的挑战
寄生虫疗法也存在着一些缺陷。无论是美洲钩虫还是猪鞭虫，都对人体存在一定的致病性，高剂量时尤甚。患者接受寄生虫疗法后，应对其感染强度和感染相关的肠外临床表现进行密切监测。
目前，还没有评估过该疗法的长期疗效。对临床、寄生虫和免疫结局追踪的最长随访时长是 24 周。故现在仍存有更长时间以后这些参数是否有变的疑虑。
接种钩虫感染优点在于接种成功率高；而接种猪鞭虫卵相对较困难，需要每 2-3 周接种一次，因为人类并非该寄生虫的自然宿主。但这也同样警示人们，钩虫由于可导致慢性感染可相对可控性较差。
感染时机则是另一个要面临的难题。保护性免疫调节机制可能在生命早期建立起来最有效。而且，要发挥出全部免疫调节作用需要花费几年的时间。从这方面考虑，在生命早期即开始介入寄生虫治疗作为预防措施，可能是控制炎症性疾病的最有效途径。
此外，虽然预期以免疫调节反应对抗炎性疾病，但该反应也可能对其他免疫相关性疾病是有害的，如抵抗外来病原体感染的能力减弱，抗肿瘤免疫监视作用可能会大打折扣等。因此，仍需进一步的研究分析寄生虫感染影响其他合并感染和肿瘤发生的作用，将有助于辅助评估寄生虫疗法的安全性。
5.5 寄生虫衍生物分子
由于寄生虫可导致不良的临床后果，有研究将关注重点转移到了寄生虫衍生物分子代替完整的寄生虫体。有研究证实，若干种寄生虫代谢产物具有免疫调节特性。
目前动物实验模型结果富有成效，但还没有使用寄生虫衍生物分子用于人体的试验。丝虫衍生糖蛋白 ES-62 是可用作临床试验观察的最佳药物备选。
这种磷酸胆碱结合糖蛋白（最早于 1989 年发现）在治疗小鼠关节炎模型时发挥了不错的疗效，可降低类风湿关节炎患者滑膜囊内促炎性细胞因子的水平。此外，丝虫衍生糖蛋白 ES-62 还可抑制肥大细胞组胺的释放，这提示该物质可能对预防过敏性疾病起到一定作用。
肠道寄生线虫分泌的代谢产物可抑制小鼠气道过敏性炎症反应。如棘唇线虫分泌的一种分子产物 AvCystatin，可抑制小鼠气道过敏性炎症反应和急性结肠炎。体外试验显示，培养基中加入 AvCystatin 后，可使花粉过敏者外周血单核细胞的 Th2 免疫反应大幅度减弱。
此外，还有研究显示，曼氏血吸虫、猪鞭虫和旋毛虫可通过调节树突状细胞，抑制实验小鼠自身免疫性脑脊髓炎的临床体征。

wwwkkk83

. 新兴研究前沿—免疫代谢学与寄生虫感染
免疫代谢学是一个新兴的专业，用来研究不同营养物质、代谢路径和免疫系统之间的交互影响。
在免疫系统和控制全身能力代谢的器官之间的信号交叉路径上，巨噬细胞可能发挥着中央枢纽作用。脂肪组织中经典的巨噬细胞活化作用，可以产生促炎性细胞因子如 TNF，该细胞因子可对胰岛素信号通路产生干扰作用，导致胰岛素抵抗；而巨噬细胞替代性活化则可改善胰岛素敏感性。
白介素 4 是寄生虫感染免疫过程中一个关键的 Th2 细胞因子，在发生和维持脂肪组织中巨噬细胞替代性活化过程，及调控外周胰岛素敏感性方面发挥着重要作用。因此，寄生虫感染可能会对代谢性疾病起到有益作用。
首先，寄生虫作为多细胞复杂生物，会利用宿主体内营养供自身生存需要；然后，寄生虫也是激活 2 型免疫反应最强的天然刺激物，寄生虫的代谢产物分子能够促使机体免疫应答向着 Th2 方向进展。
Wu 等的研究显示，嗜酸性粒细胞是脂肪组织中替代激活的巨噬细胞诱导下白介素 4 的关键来源；而寄生虫可诱导嗜酸粒细胞增多，导致巨噬细胞替代性活化，进而持续改善葡萄糖耐受情况。
另外，LNFPIII 是存在于人类乳汁和曼氏血吸虫卵中的一种免疫调节性多糖。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中发现，LNFPIII 通过恢复其白色脂肪组织中胰岛素的敏感性、增加巨噬细胞和树突状细胞白介素 10 产量，而改善其全身葡萄糖耐受情况。
这些研究强调了人体带虫状态对代谢病治疗的可能获益，如果上述研究结果在人体内得以证实，则有可能将寄生虫及其代谢产物分子作为药物，开启治疗全球发病率最高的一组疾病的新纪元。

wwwkkk83

原文：
Helminth therapy or elimination: epidemiological, immunological, and clinical considerations

作者LJ Wammes，H Mpairwe，AM Elliott，M Yazdanbakhsh
摘要Deworming is rightly advocated to prevent helminth-induced morbidity. Nevertheless, in affluent countries, the deliberate infection of patients with worms is being explored as a possible treatment for inflammatory diseases. Several clinical trials are currently registered, for example, to assess the safety or efficacy of Trichuris suis ova in allergies, inflammatory bowel diseases, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, and autism, and the Necator americanus larvae for allergic rhinitis, asthma, coeliac disease, and multiple sclerosis. Studies in animals provide strong evidence that helminths can not only downregulate parasite-specific immune responses, but also modulate autoimmune and allergic inflammatory responses and improve metabolic homoeostasis. This finding suggests that deworming could lead to the emergence of inflammatory and metabolic conditions in countries that are not prepared for these new epidemics. Further studies in endemic countries are needed to assess this risk and to enhance understanding of how helminths modulate inflammatory and metabolic pathways. Studies are similarly needed in non-endemic countries to move helminth-related interventions that show promise in animals, and in phase 1 and 2 studies in human beings, into the therapeutic development pipeline.收起
出版源《Lancet Infectious Diseases》, 2014, 14(11):1150-62