STING分子(也称MITA、MPYS、ERIS)是机体针对DNA病毒感染而发挥天然免疫作用的一个重要信号转导蛋白。有关STING分子的调控研究一直是个热点问题。近日,来自武汉大学生命科学院的舒红兵院士课题组发现了STING的一种新的调节机制,iRhom2 (也称Rhbdf2)通过介导STING的转运和稳定性,从而促进抗病毒免疫反应,相关文章于7月18日在线发表在国际顶尖免疫学期刊Nature Immunology (自然免疫学)上。
机体的天然免疫细胞通过其模式识别受体(PRR)能够识别自身来源的损伤相关分子模式(DAMP)和病原体的病原相关分子模式(PAMP),来启动免疫反应,产生促炎因子和干扰素(IFN)等来保护机体。其中DNA病毒感染细胞后,细胞内的DNA识别器cGAS能够结合病毒DNA,合成cGAMP,后者能与STING结合并使其活化,活化的STING在转运蛋白TRAPβ, Sec61β 和Sec5等作用下,从内质网转运至高尔基他,并进一步转移至核周围微体区域。在转运的过程中STING 招募TBK1和IRF3分子,介导IRF3磷酸化,后者入核介导I型IFN产生。
Rhomboid蛋白酶是一种专在膜内发挥作用的丝氨酸蛋白酶家族,该家族的蛋白可分解其他蛋白的跨膜结构域。Rhomboid蛋白家族被发现参与生长因子信号通路,线粒体重塑,凋亡及蛋白分泌等多种细胞生理功能,与包括癌症,炎症性关节炎和老年性痴呆等在内的疾病相关。在本文中,研究人员发现iRhom2是细胞内的一个抗DNA免疫应答的正性调控分子,iRhom2 缺失会导致细胞中抗DNA病毒相关因子表达显著下调,小鼠体内HSV-1病毒感染实验证实,当iRhom2 缺失后,小鼠产生的IFN和炎症因子显著下降,病毒载量明显提高,感染小鼠全部致死。
后续的机制研究发现,iRhom2与 STING相互作用,并通过两种机制来调控STING的功能。一方面,iRhom2 促进STING-TRAPβ结合,从而利于STING从内质网上转移至核周区域;另一方面,iRhom2招募去泛素化酶EIF3S5去除对STING的K48-多聚泛素化,从而提高STING稳定性。
该研究首次报道了Rhomboid蛋白家族参与调控细胞DNA病毒免疫反应,发现iRhom2能够同时调控STING的转运和稳定性来发挥功能,扩展了人们对抗DNA病毒天然免疫应答的认识与理解。该研究得到国家科技部和国家自然科学基金的资助。
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