寄生虫：癌症治疗的新希望？

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   说到寄生虫，我们想到最多的可能就是它们给动物和人类造成的损害。最近，有科学家发现，寄生虫——刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）分泌的特定蛋白质，可激发小鼠的免疫系统来攻击已发展起来的卵巢肿瘤，或许可在未来的癌症治疗中大显身手。这项研究是由达特茅斯盖瑟医学院（Geisel School of Medicine at Dartmouth）的David Bzik带领完成，相关结果发表在7月22日的国际学术期刊《PLOS Genetics》。

抗击癌症的一种比较有前景的策略是，利用人体自身的免疫系统来清除肿瘤细胞，但是由于一种称为免疫耐受（immune tolerance）的现象，免疫系统很难确定该攻击哪些细胞。在这项新的研究中，科学家们根据之前的发现——一种安全的、非再生的T. gondii疫苗株能够治愈几种实体肿瘤小鼠，确定了哪些寄生虫蛋白质和哪些免疫途径是打破免疫耐受所必需的。他们系统性地去除了分泌效应蛋白（感染过程中寄生虫注入宿主细胞来调节免疫系统的分子）的编码基因。他们的研究结果表明，T. gondii会在入侵宿主细胞之前和之后，分别分泌特定的弓形虫棒状体蛋白和致密颗粒效应物蛋白，控制一种有效宿主抗肿瘤反应的发展，并提高了卵巢肿瘤小鼠的存活率。


使用传染性生物来打破肿瘤免疫耐受，可能是未来治疗癌症的一个很好选择。目前，有研究人员正在临床试验中探索使用单核细胞增多性李斯特细菌（Listeria monocytogenes）来打破胰腺肿瘤的免疫耐受，T. gondii可能也是同样有用的。通过跟踪和理解哪些宿主途径被这些弓形虫蛋白操控，科学家们可以识别潜在的新靶标，来开发更有效的治疗方法，对抗高度侵袭性的实体肿瘤。

除了弓形虫之外，在2015年，来自来自丹麦哥本哈根大学和英属哥伦比亚大学（UBC）的研究人员，在怀孕妇女中寻找一种疟疾疫苗时，有了一个意想不到的新发现，他们发现，疟原虫身上的一种蛋白质会依附于孕妇胎盘上的某种糖类，而这种糖类也存在癌细胞中，从而发现了对抗癌症的一种有效武器。相关研究结果发表在《Cancer Cell》杂志上。相关阅读：Cell子刊：疟原虫身藏抗癌关键。

利用细菌来治疗癌症的例子有很多。2014年8月，来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的研究人员在一项新研究报告中称，证实一种改造版本的诺维氏梭菌(C. noyvi-NT)可在大鼠、狗和人体中生成强有力的、精确定向的抗肿瘤反应。这项研究发表《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。相关阅读：Science医学：利用细菌来治疗癌症。

2015年4月，一项最新研究证明，经遗传改造的沙门氏菌能杀死癌细胞，这一研究成果公布在美国微生物学会开放性期刊mBio上。相关阅读：mBio验证遗传改造细菌能杀死癌细胞。

2015年6月，美国西北大学的Karla Satchell教授及其团队在Nature Communications杂志上发表文章指出，创伤弧菌的MARTX（multifunctional-autoprocessing repeats-in-toxin）蛋白能够通过切割Ras蛋白抑制肿瘤细胞的生长。相关阅读：以毒攻毒，细菌毒素可抑制癌症。

通过将一种特殊的细菌导入到黑色素瘤小鼠的消化道中，芝加哥大学的研究人员提高了小鼠免疫系统攻击肿瘤细胞的能力。这一效益与采用抗PD-L1抗体一类的检查点抑制剂进行治疗相差无几。相关研究结果发表在2015年11月的《Science》杂志。相关阅读：两篇Science文章：利用细菌治疗癌症。

2015年12月，新加坡南洋理工大学的研究员Teoh Swee Hin，找到了这些癌症的另一种治疗选择——细菌疗法。相关研究结果发表在Nature子刊《Scientific Reports》。相关阅读：死细菌居然能治疗癌症！。

今年7月份，来自加州大学圣地亚哥分校和麻省理工学院(MIT)的研究人员提出了一种将合成生物学用于治疗的新策略。这种方法使得能够在小鼠的病灶部位持续地生成及释放药物，同时限制了随时间推移生成这些药物的工程菌群的大小。这些研究结果发布在7月20日的《自然》（Nature）杂志上。


原文：
Fox BA, Sanders KL, Rommereim LM, Guevara RB, Bzik DJ (2016) Secretion of Rhoptry and Dense Granule Effector Proteins by Nonreplicating Toxoplasma gondii Uracil Auxotrophs Controls the Development of Antitumor Immunity. PLoS Genet 12(7): e1006189. doi:10.1371/journal.pgen.1006189
说到弓形虫，人们可能会首先想到猫咪，以及这种寄生虫给孕妇带来的风险。而实验室研究表明，这种小小的寄生虫或许能激发免疫系统，在未来的癌症治疗中大显身手。
弓形虫（Toxoplasma gondii）是一种单细胞寄生虫，它们在猫咪的肠道里活得最开心，但在其他温血动物中也同样能存活。在世界各地都可以看到弓形虫的身影，它们会影响到世界上三分之一的人口。大多数人在感染弓形虫时都没有什么明显的症状，不过也有人会出现类似流感的病症。然而，在免疫系统出现缺陷的人当中，它也可能引起严重的感染。
弓形虫：天然抗癌剂？健康的免疫系统会对入侵体内的弓形虫产生积极的响应，而这种免疫反应与对抗肿瘤所需的免疫反应有相似之处。
“从生物学角度来看，这些寄生虫为我们找到了一种刺激产生对抗癌症的免疫反应的途径。”达特茅斯盖泽尔医学院微生物与免疫学教授大卫•布齐克（David J. Bzik）这样说到。
在对弓形虫做出反应时，机体会产生自然杀伤细胞（natural killer cells，NK细胞，是人体固有免疫系统的一部分，因其非专一性的细胞杀伤作用而得名）和细胞毒性T细胞（T淋巴细胞的一种，即CD8+T细胞，具有细胞杀伤作用，可消灭受感染的细胞），这些免疫细胞也可以对抗肿瘤细胞。肿瘤可以抑制体内的免疫防御反应，而如果引入弓形虫，则可以起到激发免疫系统的作用。
“这和其他以微生物为基础的免疫治疗策略截然不同，”高级研究员芭芭拉•福克斯（Barbara Fox）表示。“我们的弓形虫突变株可以重新启动免疫系统，依靠它们自然的力量来清除肿瘤细胞。”
把弓形虫变成“癌症疫苗”当然，直接向癌症患者注射弓形虫自然不够安全，因此布齐克和福克斯等人便制造了“cps”，一种用于免疫治疗的癌症疫苗。基于这种寄生虫的生化代谢途径，研究者们破坏了弓形虫体内的一个基因，由此获得了一种可以在实验室生长，但在动物和人体环境中都无法繁殖的品种（尿嘧啶营养缺陷型）。即使在免疫缺陷的宿主当中，cps也同样适用。

肿瘤细胞中的cps弓形虫。图片来源：Geisel NewsCenter

“侵袭性肿瘤往往就像高速移动的失控列车。Cps则是非常微小但强力的英雄，它可以抓住列车，停住肿瘤进展的脚步，并且使它们缩小直至消失。”布齐克这样说。
实验室研究取得初步成功在已发表的实验室研究中，来自盖泽尔医学院的研究者在小鼠模型中测试了cps对极具侵袭性的黑色素瘤和卵巢癌的效果，结果发现这种免疫疗法带来了意想不到的高生存率。
“cps带来了令人惊讶的对抗癌症的效果，”布齐克说,“它用独特的方式沟通了肿瘤与免疫细胞，打破了癌症对免疫系统的压制。”
前途光明的个体化癌症免疫疗法这种对抗癌症的新武器还可以为特定的患者量身定制。“在将cps疗法转化到临床应用的过程中，我们设想它会被引入到从患者体内分离的细胞中，然后这些携带着cps的‘特洛伊木马细胞’会被重新输送到患者体内，产生对抗肿瘤细胞的免疫反应，并预防复发。”布齐克说。
福克斯和布齐克表示，在cps离开实验室进入临床之前，还有很多研究需要进行。他们正在研究cps的作用机制和分子靶点，来更好地解释它究竟是如何发挥作用的。
“利用cps进行癌症免疫治疗给新的癌症治疗带来了难以置信的希望。” 布齐克说。（编辑：窗敲雨）

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