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Cell host & microbe: 病毒学大牛揭示登革病毒免疫逃逸新机制

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发表于 2016-8-22 19:41:35 | 显示全部楼层 |阅读模式
    登革病毒(DENV)每年感染人数近3.9亿,迄今还没有一种有效的临床疫苗和治疗药物可以使用,使得登革病毒感染对公共卫生安全造成严重威胁。近日,来自德国马德堡大学的病毒学大牛Ralf Bartenschlager教授揭示了登革病毒免疫逃逸新机制,非结构蛋白NS4B介导细胞线粒体形态改变抑制天然免疫RIG-I信号通路,为药物开发提供了一个有前景的靶标。相关研究成果于818日在线发表在病毒顶尖杂志《Cell host & microbe》上。

Ralf Bartenschlager 教授


      登革病毒属于黄病毒科黄病毒属,能引起登革热急性传染病,通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。登革病毒广泛流行于热带和亚热带地区,是一种分布广、发病多、危害较大的人类传染病。我国南方在广东、海南岛及广西等地均有发现。登革病毒能够引起一系列疾病,轻则引起登革热(突然发热、剧烈肌肉疼痛、骨关节痛),重则会出现登革出血热(内脏大出血、失血性休克综合征和较少见的伴有肝衰与脑病的急性肝炎),高达50%的感染者会死亡。

    登革病毒是单股正链RNA病毒,病毒感染细胞后,基因组在糙面ER上开始翻译,合成一个多聚蛋白,随后在宿主和自身蛋白酶作用下剪切形成病毒结构蛋白和非结构蛋白。病毒基因组的复制发生在病毒介导的一个ER来源的胞质膜结构中,这一膜结构包括囊泡(vesicle packet)、包裹病毒粒子的垛叠膜泡和缠绕膜(CMs)。但是这些膜结构是如何形成并且为什么要形成这么复杂的膜结构呢,目前尚不清楚。

    在本研究中,研究人员通过大量的荧光共聚焦显微图像和透射电镜图像直接观察到在登革病毒感染细胞时,非结构蛋白NS4B能够导致细胞线粒体形态变长,而变长的线粒体会通过膜结构与CMs结合。这一线粒体膜结构的改变有利于病毒的复制,同时也抑制了细胞RIG-I依赖的天然免疫反应和干扰素的产生。机制研究发现NS4B通过抑制分裂因子DRP1的磷酸化激活,导致未活化的DRP1不能转移至线粒体上,从而阻断线粒体断裂而变长。该研究首次发现了NS4B的功能,阐明了其免疫逃逸新机制,为开发新抗病毒药物提供了一个非常有前景的靶点。



       作者还检测了黄病毒科的其他几种病毒,包括今年因新生儿小头症而广受关注的Zika病毒,丙型肝炎病毒(HCV)和西尼罗病毒(WNV),感染细胞后线粒体形态的改变,结果发现只有ZikaDENV一样能够介导线粒体变长。这也说明Zika病毒也具有相同的抗免疫反应机制,这对后续Zika的预防和干预提供了一定的基础。









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 楼主| 发表于 2016-8-22 19:43:48 | 显示全部楼层
Dengue Virus Perturbs Mitochondrial Morphodynamics to Dampen Innate Immune Responses

Laurent Chatel-Chaix, Mirko Cortese, Inés Romero-Brey, Silke Bender, Christopher John Neufeldt, Wolfgang Fischl, Pietro Scaturro, Nicole Schieber, Yannick Schwab, Bernd Fischer, Alessia Ruggieri, Ralf Bartenschlager

Highlights
•DENV NS4B induces mitochondria elongation during viral infection
•Elongated mitochondria and virus-induced convoluted membranes are physically linked
•NS4B inhibits activation of the mitochondrial fission factor DRP1
•Mitochondria elongation alleviates DENV-induced RIG-I-dependent innate immunity

Summary
With no antiviral drugs or widely available vaccines, Dengue virus (DENV) constitutes a public health concern. DENV replicates at ER-derived cytoplasmic structures that include substructures called convoluted membranes (CMs); however, the purpose of these membrane alterations remains unclear. We determine that DENV nonstructural protein (NS)4B, a promising drug target with unknown function, associates with mitochondrial proteins and alters mitochondria morphology to promote infection. During infection, NS4B induces elongation of mitochondria, which physically contact CMs. This restructuring compromises the integrity of mitochondria-associated membranes, sites of ER-mitochondria interface critical for innate immune signaling. The spatio-temporal parameters of CM biogenesis and mitochondria elongation are linked to loss of activation of the fission factor Dynamin-Related Protein-1. Mitochondria elongation promotes DENV replication and alleviates RIG-I-dependent activation of interferon responses. As Zika virus infection induces similar mitochondria elongation, this perturbation may protect DENV and related viruses from innate immunity and create a favorable replicative environment.

http://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(16)30307-9

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发表于 2016-8-23 21:27:24 | 显示全部楼层
寨卡NS4B也有人在做了吗?感觉都在比谁的速度快

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 楼主| 发表于 2016-8-24 10:17:04 | 显示全部楼层
lily28 发表于 2016-8-23 21:27
寨卡NS4B也有人在做了吗?感觉都在比谁的速度快

应该是做了,新病毒就是谁快谁发大文章

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发表于 2016-8-24 10:28:39 | 显示全部楼层
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发表于 2016-8-26 22:07:05 | 显示全部楼层
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发表于 2016-8-28 15:59:21 | 显示全部楼层
ipsvirus 发表于 2016-8-24 10:17
应该是做了,新病毒就是谁快谁发大文章

话说寨卡还有什么好做的,大部分都做了,疫苗都准备出来了
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