Immunity：首次从中国病人体内分离出“青少年”HIV中和抗体

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在一项新的研究中，来自中国疾病预防控制中心、北京大学、南开大学和美国斯克利普斯研究所（TSRI）等机构的研究人员描述了有史以来首个在一类强效地抵抗HIV的免疫分子中发现的未成熟的或者说“青少年（teenage）”抗体。论文通信作者为TSRI生物学家Jiang Zhu和中国疾病预防控制中心艾滋病首席专家邵一鸣（Yiming Shao）。论文第一作者为TSRI研究员Yajing Chen、Leopold Kong（之前在TSRI，现在在美国国家卫生研究院）、Linling He和中国疾病预防控制中心科学家Bin Ju、Jiandong Liu和Li Ren。

相关研究结果于2016年4月5日在线发表在Immunity期刊上，而且将作为封面文章发表，论文标题为“Key gp120 Glycans Pose Roadblocks to the Rapid Development of VRC01-Class Antibodies in an HIV-1-Infected Chinese Donor”。

Zhu说，“这确实是首个例子说明我们如何返回到真正的早期阶段来观察这种抗体谱系（antibody lineage）是如何产生和能够形成的。”

这种对抗HIV抗体的进化和关键特征的新认识可能有助研究人员设计一种抵抗AIDS（由HIV病毒导致的获得性免疫缺陷综合征，俗称艾滋病）的疫苗。


靶向HIV

HIV很难治疗，这是因为这种病毒快速突变，而且有一套坚固的防御机制---包括在它的包膜糖蛋白gp120表面上的多聚糖分子（glycan）保护物。这些糖蛋白是HIV病毒用来初步接触和随后感染人宿主细胞的结构复合体。（相关新闻报道：Science：HIV重大突破！史上最详细HIV包膜三维结构出炉！）

因为HIV对人免疫系统带来重大挑战，所以科学家们不能够采用传统方法设计疫苗。Zhu解释道，相反，他们利用来自HIV阳性病人的罕见有效抗体作为向导，采用“反向工程（reverse engineer）”方法设计合适的候选疫苗。

这项新研究中所使用的抗体来自一名中国HIV病人。这名病人被科学家们称为“精英（elite）”控制者，这意味着这名病人的免疫系统成功地产生具有一定抵抗HIV能力的抗体。

在中国疾病预防控制中心筛选上百名中国HIV病人中，这名病人属于所评估的中和HIV能力前5%的群体。

从基因角度而言，在这名供者体内发现的这种青少年抗体类似于VRC01级别抗体的成员。其中VRC01级别抗体是广泛中和抗体，之所以如此命名，是因为它们能够靶向作用于很多HIV毒株的关键性脆弱位点。

但是这种新发现的青少年抗体缺乏VRC01级别抗体的一个关键结构特征。Zhu说，“这种抗体有一种有些怪异的结构特征。”

对这种青少年抗体的基因和结构的进一步研究证实它是成熟VRC01级别抗体的前体分子，换言之，它代表着这类HIV杀伤性抗体进化的一个中间阶段。

Zhu将这种抗体称作“青少年”抗体，并且说道，它给科学家们提供一种独特的视角来认识促进免疫系统有效地靶向作用于HIV所需的步骤。


指导抗体开发

研究人员在5年多前研究来自这名中国病人的样品，这项研究开始于2006年，当时Zhu说，这种抗体在VRC01级别抗体进化上处于“幼儿（toddler）”阶段。每种样品表明这种抗体处于不同的进化阶段，从而让研究人员知道如何可能利用疫苗触发这些抗体产生。

Zhu和他的同事们吃惊地发现这种抗体在2006年到2008年期间快速地进化，获得抵抗HIV所需的很多特征。之前的研究提示着VRC01级别抗体需要花费长达10到15年的时间产生有用的特征，而这一发现有力地反驳了这一点。

Zhu说，这一发现是鼓舞人心的，这是因为HIV疫苗也需要促进人体快速地制造抗体。

当设计自己的抗体时，研究人员也观察到一种他们将不得不克服的障碍：相对于成熟的VRC01级别抗体，这种青少年VRC01级别抗体在一种位点上具有一种稍微较长的氨基酸链，而且这种氨基酸链与gp120糖蛋白表面上的多聚糖保护物发生冲突，从而阻止这种抗体有效地中和HIV病毒。

研究人员成功地调整这种未成熟的抗体而让它变成一种广泛中和抗体。Zhu说，“只有拥有这些VRC01级别抗体特征中的一些，一种青少年抗体就能够变成HIV的杀手。”

研究人员也注意到这是首次从一名亚洲病人体内分离出VRC01级别抗体，之前的VRC01级别抗体来自非洲人或白种人病人。这意味着不同遗传背景的人们可能受益于一种利用人体制造VRC01级别抗体能力的疫苗。（相关新闻报道：Cell：抵抗HIV的强效抗体如何形成的？）

Zhu说，“这对于开发一种通用的HIV疫苗可能是比较重要的。”

来源：生物谷

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Key gp120 Glycans Pose Roadblocks to the Rapid Development of VRC01-Class Antibodies in an HIV-1-Infected Chinese Donor

Leopold Kong13, Bin Ju13, Yajing Chen13, Linling He13, Li Ren13, Jiandong Liu13, Kunxue Hong, Bin Su, Zheng Wang, Gabriel Ozorowski, Xiaolin Ji, Yuanzi Hua, Yanli Chen, Marc C. Deller, Yanling Hao, Yi Feng, Fernando Garces, Richard Wilson, Kaifan Dai, Sijy O’Dell, Krisha McKee, John R. Mascola, Andrew B. Ward, Richard T. Wyatt, Yuxing Li14, Ian A. Wilson14, Jiang Zhu14, Yiming Shao1

VRC01-class antibodies neutralize diverse HIV-1 strains by targeting the conserved CD4-binding site. Despite extensive investigations, crucial events in the early stage of VRC01 development remain elusive. We demonstrated how VRC01-class antibodies emerged in a Chinese donor by antigen-specific single B cell sorting, structural and functional studies, and longitudinal antibody and virus repertoire analyses. A monoclonal antibody DRVIA7 with modest neutralizing breadth was isolated that displayed a subset of VRC01 signatures. X-ray and EM structures revealed a VRC01-like angle of approach, but less favorable interactions between the DRVIA7 light-chain CDR1 and the N terminus with N276 and V5 glycans of gp120. Although the DRVIA7 lineage was unable to acquire broad neutralization, longitudinal analysis revealed a repertoire-encoded VRC01 light-chain CDR3 signature and VRC01-like neutralizing heavy-chain precursors that rapidly matured within 2 years. Thus, light chain accommodation of the glycan shield should be taken into account in vaccine design targeting this conserved site of vulnerability.

http://www.sciencedirect.com/sci ... i/S1074761316300954