第67届WHO生物制品标准化专家委员会年会纪要

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第67届WHO生物制品标准化专家委员会（Expert Committee on Biological Standardization, ECBS）年会于2016年10月17日至10月21日在WHO总部（瑞士日内瓦）召开。会议邀请了来自美国、英国、德国、加拿大、中国、日本、韩国等20多个国家的药品管理部门（NRAs）和质量控制机构（NCLs）的12位ECBS专家委员、13位临时顾问和另外有近90位来自各国家药品监管机构、药典会、WHO区域办公室、协会联合会等代表出席了会议。应WHO邀请，经国家食品药品监督管理总局批准，中检院王军志研究员、生检所徐苗副所长和血液制品室侯继锋副主任参加了此次会议。

会议采取全会和分会的两种方式，第1天以全会方式举行，此后分为疫苗及治疗制品分会和血液制品及体外诊断试剂分会两个分会，第5天ECBS委员和秘书处审议表决2个分会的重要报告。会议开始，世界卫生组织总部基本药物和健康产品司负责人DrS.Hill致辞后作重要发言，随后经DrS.Hill推荐、参会代表一致同意全体会议与疫苗/生物治疗产品分会场由Dr Klaus Cichutek担任会议主席，DrElwyn Griffiths担任会议记录员；血液制品与体外诊断产品分会场由Dr Harvey Klein担任会议主席，由Dr MichaNubling担任记录员。

本次专家委员会讨论的主要内容包括：WHO生物制品标准化领域的基本情况和工作进展、技术规范和标准的制修订、国际标准品和参考品研制、WHO委员会与药品相关的跨领域问题、WHO委员会与免疫相关的跨领域问题等。承担WHO相关工作的各起草小组、标准物质研制专家、WHO合作中心专家等围绕上述主题向大会分别报告各项工作进展，并将研究资料和磋商结果提交会议审议。大会第一天（总体会议）审议的报告有：生物制品标准化战略方向及WHO优先考虑的事项、疫苗和治疗性生物制品标准化领域的工作进展、血液制品和体外诊断试剂标准化领域的工作进展、WHO血液监管者网络工作报告、WHO疫苗合作中心网络工作报告、WHO血液制品和诊断试剂合作中心网络工作报告、WHO生物制品参考品制备管理等科学问题、WHO委员会与药品相关的跨领域问题（如WHO对医疗器械包括IVD的全球监管框架模型）、WHO委员会与免疫相关的跨领域问题（如灭活脊灰疫苗TRS926附录3修订、疫苗短缺、公共健康应急事件的疫苗使用等）。随后，在疫苗和生物治疗药分会讨论了疫苗和生物治疗药相关的生产和质量控制指南、建议及其他事项，包括非疫苗生产国为应对大流感爆发的监管准备指南、疫苗临床评价指南、埃博拉疫苗的质量、安全和效价指南、灭活流感疫苗用于孕妇的标签信息指南、单抗类生物类似药评价指南、细胞治疗需要什么样的标准、基因治疗需要什么样的标准等重要问题；在讨论随后几年WHO关于新生物制品指南的优先考虑时，Ivana提到MenB疫苗、EV71疫苗和HEV疫苗以及细胞治疗和基因治疗产品的指南建议，我院专家明确表态支持建立EV71疫苗、细胞治疗等新产品国际指南的制定，认为这些指南的建立对指导相关产品的标准化至关重要。

血液制品和体外诊断试剂分会，首先报告的是抗蛇毒免疫球蛋白的生产、质量控制和管理的技术指导原则和技术评价。该指导原则针对抗蛇毒血清免疫球蛋白的生产、质控要求制定了第一版技术指导原则，包括蛇毒的选择、制备和储存，免疫和佐剂使用，免疫血浆的采集和质量控制，免疫血浆的分离纯化和生产制备，质量控制要求，抗蛇毒免疫球蛋白的有效性临床前评价，临床评价和上市后检测等做了明确的详细要求和规定；该分会随后对《WHO血液及血液成分作为必须药品的管理指导原则》进行了报告和讨论，该指导原则将血液及血液成分纳入治疗用生物制品管理。对血液及血液成分的治疗适应症、血液及血液成分存在的病毒安全性风险、血液捐献伦理、献血员筛选、血液采集及成分血制备、储存运输、用血警示与监测、血液安全与质量管理、血液管理体系、血液供应体系和国家血液管理体系如何实施等做了详细的规定和要求。但我国临床用血管理体系与血液制品不一样，血液制品作为生物制品由药品监督管理体系实施管理，而临床供血及管理归属国家卫生管理机构管理，该指导原则目前不适合中国的管理机制。会上南非等国家也介绍了非洲输血协会在WHO帮助下开展的血液管理的一些活动。血液制品分组讨论会上，重点讨论了《WHO关于血液细胞成分及血浆感染HIV、HBV、HCV残存风险评估的指导原则》，该指导原则主要针对未灭活的血液及血浆制品，以及临床剩余血浆（回收血浆）用于血液制品生产和相应的检测方法和试剂等进行评价和病毒残余风险的评估。内容包括HIV、HBV和HCV的感染过程（急性感染和持续感染）、残留风险来源(检测失败、诊断窗口期)、筛选方法类型及诊断窗口期、窗口期的病毒浓度、具有反应性（初次检测阳性）的结果确认、献血人群病毒流行病学和残留风险的计算等。WHO一向强调对献血和献浆人群进行主要病毒（HIV、HCV和HBV）的流行病学分析，中国目前无论是献血还是献浆均未考虑献血或献浆人群的流行病学问题；本指导原则的另一目的是希望中低收入国家通过风险评估，将回收血浆用于血液制品的生产。侯继锋主任技师在会上介绍了中国血液及血液制品的管理情况，认为中国现阶段将回收血浆用于血液制品生产还存在一些障碍，首先是法律方面的障碍，我国的献血法明确规定无偿献血不能用于赢利性目的，其次是我国的血浆检疫期指导原则是全世界最严苛的，欧美国家规定血浆放置2个月或3个月后无献浆员不良健康信息反馈即可投产，而我国规定血浆过检疫期后需对献浆员再检测确认为阴性方可投产，回收血浆无法实行检疫期管理，目前严禁用于血液制品分离生产。分组讨论会还讨论了体外诊断试剂（IVD）预评估和预认证指导原则，涉及的品种主要是重大疾病相关的诊断试剂，如HIV、HCB、HBV、疟疾、梅毒、宫颈癌等体外诊断试剂；预认证内容包括文件检查、生产现场检查、参考样品测试和评估；对上市后监督、变更报告和年度报告需要审核；检查依据包括ISO、FDA、WHO及欧盟的一些相关标准和技术指导。此次ECBS会议是我院第一次派血液制品专家参加血液制品分会，通过参加该分会的报告和讨论，进一步体会到中国血液及血液制品管理模式与欧美不尽相同，欧美强调献血或献浆员信息库建设、流行病学数据资料、首次献（血）浆和固定献（血）浆员风险评估，固定献浆员病毒安全性风险低于首次献浆者；我国更侧重检测结果，血浆利用度低。我国每年至少有500吨回收血浆浪费，国家相关法律法规应有助于血浆综合利用。

本次ECBS会议同样关注生物制品国际标准品研究进展，经过会议报告和专家讨论，通过一系列疫苗、血液制品、生物治疗药、诊断试剂相关的国际标准品或参考品的研制项目的建议。其中，疫苗相关标准物质包括： Sabin IPV D-抗原测定国际标准物质、B球链球菌国际标准物质、白喉抗毒素第二代国际标准物质、抗HPV血清国际参考品、甲肝疫苗（第二代国际标准物质）、OPV（I型，II型，III型以及I+III型）国际标准物质；血液制品相关标准物质或参考试剂包括：八曲酶第一代国际标准物质、安克洛酶第二代国际标准物质、XI因子第二代国际标准物质、促凝血酶原激酶(人)第五代国际标准物质、促凝血酶原激酶(兔)第五代国际标准物质、V因子第二代国际标准物质、XII因子功能和抗原国际标准物质、XIII因子（对第一代国际标准物质 XIII因子B亚单位赋值）、抗D免疫球蛋白第三代国际标准品、免疫球蛋白的促凝血活性更新等；生物治疗药相关标准物质包括甲状旁腺激素第二代国际标准物质、TAFI（凝血酶激活的纤维蛋白溶解剂）国际标准物质、VEGF拮抗剂国际标准物质、抗HER/ERbB单抗国际标准物质。涉及体外诊断试剂标准物质有：Ebola抗体标准品、Ebola抗原标准品、JAK2 V617F第一代国际参比盘、人垂体泌乳素第四代国际标准物质、用于核酸检测的乙肝DNA标准物质、用于核酸检测的Zika RNA标准物质、登革热病毒RNA1-448. BRAF基因组参比盘、ERBB2基因组（拷贝数）参比盘、梅毒感染血清IgG和IgM第二代国际标准物质、RSV RNA第一代国际标准物质、流感A/B RNA第一代国际标准物质、寨卡病毒抗体（IgG和IgM）第一代国际标准物质、基孔肯雅热病毒抗体（IgG和IgM）第一代国际标准物质、用于核酸检测的第二代HIV-2病毒国际标准品。

最后一天通过闭门会议，ECBS专家委员会全体委员和秘书处对前4天讨论的所有疫苗、治疗用生物制品和血液制品指南和标准品进行最终审议，除了EBOLA疫苗指南有待进一步讨论外，其他所有提请本届专家委员会审议的指南和标准品研制项目的建议均获通过，在此基础上形成2016年度ECBS会议正式报告。有关近期在中国刚上市的EV71 疫苗，经专家讨论，同意在ECBS2016年度报告中加入对中国EV71 疫苗上市、中检院与英国NIBS成功合作研制疫苗国际标准品、及手足口病的流行区域的情况介绍，并提出建立WHO标准文件（written standard）的建议。但本次会议仅仅是将EV71 疫苗国际指南列入WHO优先计划的候选项目，该指南的建立还需相关方面进一步努力，如让国际权威专家更多了解手足口病和EV71疫苗相关情况，加强形成指南可行性的认识，将有利于该项工作的推动。除了对前面4天讨论的相关指南、标准文件进行审议，最后一天的闭门会还讨论了WHO“预防传染病研发行动蓝图”计划应急能力建设情况，Dr David Wood 作了专项报告。WHO专家经论证列出8种最危险的传染病病原体包括：属于Filoviruses丝状病毒科的Ebola 埃博拉出血热病毒和马尔堡出血热病毒、属于冠状病毒的SARS病毒和Nipha（Niphaviru）尼帕病毒、引起中东呼吸综合征的MERS病毒、lassa拉沙热病毒、RVF裂谷热病毒、CCHF克里木－刚果出血热病毒，WHO预测这些病毒在不远的将来有可能引起爆发。此外，研究人员还在次级爆发可能的流行性传染病名单中加入了较为重要的二级病毒，即基孔肯雅热病毒、SFTS（SFTSV）发热伴血小板减少综合征病毒和Zika寨卡病毒。2016年上半年WHO根据非洲EBOLA疫情和巴西寨卡疫情流行情况，在上述专家论证应重点关注病原体的基础上，决定在全球推荐出预防传染病的研发行动蓝图（Blueprint），通过重点攻关、产学研结合的方式，建立应对突发传染病的应急产品研发平台。通过向全球征集了32个团队组合项目，组织专家组经过三轮评选和答辩，最终选出6个项目。选中的项目主要是跨国公司、著名大学、和针对EBOLA疫情和寨卡疫情从事应急疫苗、抗体、诊断试剂等的研究的单位联合体。遗憾的是，本次申报中，中国仅有个别单位作为合作单位申报，并未牵头组织申报项目。中国自从2003年SARS以来，在应对新发、突发传染病方面取得巨大进步和丰富经验。在今后类似的国际项目中，中国研究团队如能联合国内外优势单位、组织项目申报，应该具有较强的竞争力。在讨论中我院专家提出，虽然入选的6个项目组合的实力很强，但由于新发、突发传染病往往在欠发达地区发生，建议WHO在选拔这类项目时应考虑地区因素和研究团队的代表性。

总之，通过系列讨论确定的WHO关于全球公共健康领域的优先领域（Current global public health priorities）：（1）应对国际突发公共卫生事件：包括支持新技术进步，研发新疫苗、诊断试剂、治疗产品等应急产品技术能力。（2）加强治疗用生物制品指南和国际标准品的研制，以应对近年治疗用生物制品快速发展的需求。这次ECBS会议通过的《单克隆抗体生物类似药评价技术指南》将对各国NRA、NCL和研发单位在抗体类生物类似药评价发挥重要的指导作用。（3）加强各国监管及法规体系的建设。

ECBS会议是WHO关于全球生物制品质量控制标准和国际标准品最重要的会议，中检院作为全球八个WHO生物制品标准化和评价合作中心之一，每年通过参加该会议，一方面及时了解全球生物制品标准化领域的最新进展和工作动态，另一方面也将我国生物制品监管的特点、成就和经验在会上和大家分享；同时，通过逐渐深度介入生物制品国际标准（品）的制修订，切实提高我国在国际生物制品标准化领域的话语权，最终在促进我国生物制品质量不断提高的同时，通过标准接轨和主导制定，将促进我国生物制品的国际化进程。

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转自中检院网站:http://www.nifdc.org.cn/CL0521/8824.html