中国无脊髓灰质炎十年之后：脊灰灭活疫苗上路

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      2010年7月3日，在中国被世界卫生组织（WHO）确认为无脊髓灰质炎（俗称小儿麻痹症）的国家10年之后，一场有关脊髓灰质炎灭活疫苗的内部研讨会在位于昆明的中国医学科学院医学生物学研究所（以下简称昆明生物所）召开。研讨会的内容，是探讨刚刚完成的昆明生物所脊髓灰质炎灭活疫苗二期临床实验的结果。“二期临床实效果非常好。为了这支疫苗，我们已经进行了多年的开发，”昆明生物所科研处处长姜莉告诉《科学新闻》。 而为一种已经濒临灭绝的病毒积十年之功开发新型疫苗，则源于人类经过60年的消灭脊髓灰质炎（以下简称脊灰）的战斗后，这种疾病最大的风险已经来自这场战斗所使用的武器——减活脊灰疫苗。

脊灰疫苗

急性脊髓灰质炎每年曾导致全世界数以万计的儿童死亡或者严重残疾。脊灰病毒以粪-口感染为主要传播方式，比如在一起玩耍的儿童可以互相传播病毒，它也可以通过被污染的水和食物传播，这种途径在卫生设施落后的地区尤为普遍。

接种疫苗对大多数人来说是防治脊灰的安全措施。

1952年，美国科学家 Jonas Edward Salk发明了世界上第一例脊灰病毒疫苗。在随后的几年中，两种类型的疫苗相继得到生产，一种是利用毒性较强的脊灰病毒毒株（也称为Salk株）生产的灭活疫苗（inactivated polio vaccine, IPV），其中脊灰病毒被杀死而不具有生物活性，但是病毒的遗传物质仍可在接种者体内引发免疫反应。

另一种是美国科学家Albert Sabin研发的口服减毒活疫苗(oral polio vaccine，OPV)，它所使用的是具有生物活性的脊灰病毒的弱毒株，通称Sabin株。

目前，发达国家广泛采用的是价格为3美元一支的IPV，而OPV的生产成本仅有前者的百分之一。正是有了如此低廉的价格，OPV在包括中国在内的发展中国家得到了广泛应用，使得这些国家新增脊灰人数急剧减少。迄今为止，中国还没有本土生产的脊灰灭活疫苗。

OPV的性价比之好，不仅体现为服用方便，价格便宜，还因为作为一种弱毒株，它可以通过接种者的粪便进行自然传播，但是又不会引起具有明显症状的疾病，而感染者则因此具有了对严重脊灰病毒的免疫力，这相当于让成千上万的人多次进行自然免疫。

然而，新的危险也自此而生。从口服减毒活疫苗变异的脊灰病毒感染，正日渐成为脊灰新发病例的主要来源。

疫苗衍生病毒

1988年，WHO发起了全球根除脊髓灰质炎的运动，目标为在2000年在全球根除脊灰。这场运动最初的挑战并非来自病毒自身，而是源于人们的信赖感。

2003年，尼日利亚有人毫无根据地宣称，接种脊灰疫苗(OPV)不安全，而且会导致儿童成年后不育。这使得尼日利亚北部两个州停止接种。这一事故让本来趋于消失的脊灰病毒卷土重来，并迅速从全球几百个病例，上升到2005年的1880人；2009年，这一数字仍然维持在1600余人。

尽管如此，全球每年新增脊灰患者的数目仍然由1988年的35万人减少到如今每年1000多病例。

中国的脊灰防控始于上世纪60年代全国推广口服OPV，这使得脊灰几乎绝迹，中国在2000年被世界卫生组织确认为无脊髓灰质炎的国家。

然而，新的危险不期而至。

2004年，贵州省地方疾控中心工作人员在两个贫困山村里发现了三个新发的严重残疾儿童，症状表明他们很有可能感染了小儿麻痹症，这已经是中国在1994年隔离了最后一个本土脊髓灰质炎野病毒病例10年和WHO确认中国为无脊灰国家4年之后。

中国疾病预防控制中心免疫规划中心主任梁晓峰和同事随即对此进行了研究。与此同时，一队病毒学家也赶到了这个距离贵阳250公里的小山村。根据梁晓峰及同事2006年9月在著名期刊《传染病学》（Journal of Infectious Diseases）上发表的文章，上述三名儿童和与之有密切接触的另外三名儿童，经过检测确认已经被脊髓灰质炎病毒感染，而且所感染病毒的遗传结构与OPV的毒株非常相似。

具有讽刺意味的是，“脊髓灰质炎病毒的部分问题来源于控制这种疾病的疫苗，然而我们并不知道这个疫苗的毒株哪里发生了变异。”梁晓峰说。

病毒变异只是问题的一部分。当时的调查研究表明，与全国OPV接种比例90%相比，贵州省只有72%，是全国的最低水平。在病例被发现后，贵州省所有五岁以下儿童都接种了脊灰疫苗，此后再没有出现新的脊灰类似病例。梁晓峰说：“我们很幸运，疫苗衍生病毒对已经接种OPV的人群没有感染性。”

灭活疫苗上路

但梁晓峰们的幸运，并非板上钉钉。2003年，WHO的一份评估报告表明，尽管OPV可能导致疫苗衍生病毒，但是继续推行这种口服减活疫苗对于控制脊灰而言仍然利大于弊。但是随着野生脊灰病毒的减少，这种局面将可能逆转。

目前，全世界每年报告的由口服减毒活疫苗导致的小儿麻痹症，年均有250～500例之多。这还不是因为病毒变异，而是因为OPV本身就可能让百万分之二的接种者患上小儿麻痹症。而OPV衍生的病毒变异后引发的新增感染，从2000年到现在已经在11个国家被发现。其中，2005年印度尼西亚的脊灰疫苗衍生病毒感染为46例，而2009年1到11月，尼日利亚的此类感染高达148例。

在此前接受《科学新闻》记者采访时，上述贵州脊灰论文的共同作者、中国疾控中心病毒研究所副研究员张勇说：“在理论上，被疫苗激活的人体免疫系统有极小的可能性被疫苗衍生病毒打败，但是人类历史到目前为止，还没有发现这样的病例。”张解释其中的原因——疫苗中的病毒一直在缓慢地变异，而人类的免疫系统也一直在努力适应这些变异。

但是疫苗衍生病毒击败被疫苗激活的人体免疫系统的可能性终究存在。

出路，似乎只能是用灭活疫苗来取代减活疫苗。但是走这条路并不容易。

考虑到活性脊灰疫苗的潜在威胁，WHO曾在2003年建议，在清除脊灰病毒和遏制脊灰病毒蔓延后，不再使用OPV。在发达国家，灭活脊灰病毒的IPV已经在普遍使用。

然而，基于Salk株生产的灭活疫苗对生产条件要求十分苛刻。必须要有P3等级的病毒实验室和生产条件，其工艺路线虽然成熟，但是要确保免疫效率，仍然要进行十分苛刻的工作，昆明生物所的姜莉告诉《科学新闻》。

经过多年努力，世界疫苗研发生产的领头羊赛诺菲巴斯德的灭活脊灰疫苗终于被引进中国，作为二类疫苗，本着“知情、自愿、自费”的原则由受种者自费接种。然而，每针200元的进口IPV疫苗价格，与国产OPV每针0.5元且由政府承担的成本价相比，其市场销路可想而知。

但是赛诺菲安万特集团疫苗事业部政府事务部总监沉浮（Bruno Gensburger）表示，如果巴斯德的灭活疫苗能进入政府买单的一类疫苗，产能的迅速增加将可以让其生产成本大幅下降，而且巴斯德在深圳建立的大型疫苗生产基地，也具备本地化生产脊灰疫苗的条件。

尽管如此，沉浮承认，IPV的价格永远不可能降到与OPV相仿的地步。

“但是中国的决策者有理由不仅仅考虑价格，还要考虑到人们根除脊灰的需要。这事关一个大国的尊严。”沉浮说。

中国路线图

  然而，据一位熟悉内情的人士透露，政府在考虑引进任何一类疫苗的时候，不仅要考虑其效果，也要借此推动国内相关产业的发展。“现在中国国内还不能生产IPV，所以估计不会把外国生产的这种疫苗纳入到义务接种范畴，”这位人士告诉《科学新闻》。

“昆明生物所在研发一种IPV，如果它能成功上市，也许同样可以把外国公司的疫苗纳入到（政府买单的）计划免疫。”她说。

她说到的昆明生物所研发的IPV，正是该所科研处长姜莉提到的刚刚完成二期临床试验的脊灰灭活疫苗。然而，这支疫苗使用的毒株，正是用于生产OPV的毒性较弱的Sabin株，全世界到目前为止，还没有成功开发基于Sabin株的灭活疫苗的先例。

“Sabin株毒性较弱，用作疫苗可能无法达到很好的免疫保护效果。”前述业内人士说。“日本已经尝试过用Sabin株来开发灭活疫苗，但是迄今仍然没有成功，原因可能正在于此。”

但是姜莉解释，Sabin株毒性较弱并不意味着其免疫保护性一定会弱。通过良好的工艺设计，仍然可以让这个类型的灭活疫苗具有足够的保护力。“从现在的实验数据来看，Sabin株的保护效果并不差。”

“不是我们无法用Salk（现在脊灰灭活疫苗普遍使用的）来开发疫苗，而是如果用Salk株就需要建立P3实验室和相应的生产设施，这些价格都非常贵，如果应用这种路线，灭活疫苗的成本难以降到大家可以接受的地步。” 姜莉说。

而对于日本已经开发了10年的基于Sabin株的灭活疫苗，日本国立传染病研究所病毒二室的教授清水博幸（Hiroyuki Shimizu）表示，目前该项目并没有失败，而是还在几个药厂中进行研发。

“由于传统的IPV与基于Sabin株的灭活疫苗的抗原性和免疫原性不同，疫苗生产企业需要根据临床前实验和临床试验的结果来优化每种灭活疫苗抗原的含量。”清水博幸告诉《科学新闻》。

基于Sabin株的灭活疫苗虽然比国际普遍使用的Salk株开发的灭活疫苗便宜一些，但是姜莉承认，即便如此，生产成本仍然是OPV的数倍。

“我们的三期临床试验还没有引入商业投资的计划，还正在争取国家科技重大专项的支持。”姜莉说。

在“十二五”（2011-2015）国家科技重大专项的重大传染病研究布局中，除了原来的乙肝、结核病和艾滋病，又新增添了开发针对导致手足口病的EV71病毒的疫苗项目，但是至今尚没有任何信息显示灭活疫苗可能被列入重大专项中。

灭活之后

即便基于Sabin株的灭活疫苗真能上市，道路也不会一帆风顺。

相比减活疫苗，灭活疫苗除了成本高外，还有几大劣势。包括它必须进行注射而不像减活疫苗那样可以口服。这样就需要专业人士和冷链（指在冷藏状态下实现人体疫苗的运输和流通的系统）的辅助，而且，荷兰阿姆斯特丹VU大学的流行病专家Ellen Heinsbroek教授在最近发表于《疫苗》杂志的一篇综述中指出，灭活疫苗目前诱导的肠道免疫性不如减活疫苗充分，而且生产灭活疫苗需要使用毒性较强的野毒株，这样就使得实验室病毒外泄可能成为脊灰病毒死灰复燃的主要来源。

Heinsbroek肯定，如果基于Sabin株的灭活疫苗能够研发成功，除了降低成本外，还将从根本上改变现在疫苗生产依赖强毒株的现象。

但是肠道免疫性不足，也会导致灭活疫苗在发展中国家应用的效果略打折扣，因为发展中国家的卫生条件差，消化道传染是脊灰疫苗传播的主要途径。

尽管如此，人们在消灭脊灰的道路上已经没有退路，因为在脊灰在全世界范围内得到控制后，制药公司早已不再尝试开发治疗这种无利可图的疾病的药物。



转自 科学网 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2010/7/234229.shtm