【前沿速递】舒红兵实验室揭示抗RNA病毒天然免疫调控新机制

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提要　
3月2日，国际著名期刊The Journal of Experimental Medicine（《实验医学杂志》，2015年影响因子11.24）发表了舒红兵研究组在抗RNA病毒天然免疫调控领域的最新研究成果。《RIG-I和MDA5的苏素化修饰调控机体抗RNA病毒天然免疫反应》
感染人类的病毒大致分为RNA病毒（如流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒等）和DNA病毒（如疱疹病毒、乙肝病毒等）。这些病毒感染机体后，机体会很快启动天然免疫反应，清除入侵机体的病毒。同时，这些免疫反应在启动后将会很快被调控和终止，从而避免因过度免疫反应引起的组织损伤甚至死亡。抗病毒天然免疫反应如何受到严密精细的调控是过去十多年生物医学领域的研究热点。舒红兵研究组在过去十余年中，研究发现了介导抗RNA病毒和DNA病毒天然免疫反应的关键信号蛋白VISA/MAVS和MITA/STING，引领了这个热点领域的发展。2016年9月，舒红兵研究组发现苏素连接酶TRIM38和去苏素酶SENP2分别通过催化MITA发生苏素化修饰和去苏素化，进而调控机体抗DNA病毒天然免疫反应的开启和关闭，揭示了机体抗DNA病毒免疫的重要调控机制。相关论文发表在国际免疫学顶尖期刊Immunity（《免疫学》）。
在最新的这项研究中，舒红兵研究组进一步发现苏素连接酶TRIM38也能够催化RNA病毒核酸受体RIG-I和MDA5发生苏素化修饰，该修饰一方面调控了RIG-I和MDA5的蛋白稳定性，另一方面调控了病毒感染启动阶段RIG-I和MDA5的去磷酸化过程，从而活化RIG-I和MDA5并促进抗病毒信号通路的快速激活。而在病毒感染晚期，RIG-I和MDA5的苏素化修饰会被去苏素酶SENP2移除，导致它们通过蛋白酶体途径发生降解，从而终止宿主细胞的抗病毒天然免疫反应，避免因为过度免疫反应造成机体的组织损伤和严重的炎症反应。该项研究成果表明机体抗RNA病毒和DNA病毒免疫调控机制具有相似的规律。

舒红兵研究组近年来对抗病毒天然免疫中关键的接头蛋白的蛋白翻译后修饰包括苏素化、泛素化和磷酸化等进行了广泛深入的研究，这些研究揭示了蛋白翻译后修饰在抗病毒天然免疫反应动态过程中的精细调节作用。为病毒感染引发的相关疾病以及自身免疫疾病等的防治提供了理论依据和潜在的分子靶标。
最新的这项研究工作主要由舒红兵研究组的博士后胡明明、杨清以及博士生廖晨阳等完成，舒红兵是责任作者。该研究在国家重大科学研究计划、国家自然科学基金创新研究群体和重点项目的资助下完成。
Title：Innate immunity to RNA virus is regulated by temporal and reversible sumoylation of RIG-I and MDA5.
Abstract
Sensing of viral RNA by the cytosolic receptors RIG-I and melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5) leads to innate antiviral response. How RIG-I and MDA5 are dynamically regulated in innate antiviral response is not well understood. Here, we show that TRIM38 positively regulates MDA5- and RIG-I-mediated induction of downstream genes and acts as a SUMO E3 ligase for their dynamic sumoylation at K43/K865 and K96/K888, respectively, before and after viral infection. The sumoylation of MDA5 and RIG-Isuppresses their K48-linked polyubiquitination and degradation in uninfected or early-infected cells. Sumoylation of the caspase recruitment domains of MDA5 and RIG-I is also required for their dephosphorylation by PP1 and activation upon viral infection. At the late phase of viral infection, both MDA5 and RIG-I are desumoylated by SENP2, resulting in their K48-linked polyubiquitination and degradation. These findings suggest that dynamic sumoylation and desumoylation of MDA5 and RIG-I modulate efficient innateimmunity to RNA virus and its timely termination.

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