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广谱抗病毒!埃博拉在研药还可抑制人畜共患传染病源冠状病毒

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发表于 2017-7-11 17:55:52 | 显示全部楼层 |阅读模式
冠状病毒在系统分类上属冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)。冠状病毒属的病毒是有囊膜包裹的正链单股RNA病毒,平均直径为100nm,呈球形或椭圆形,具有多形性。病毒囊膜上存在棘突,整个病毒像日冕,不同的冠状病毒的棘突有明显的差异。冠状病毒分为4个基因型,只感染脊椎动物,迄今为止,只有1型和2型可以感染人类。大多数冠状病毒宿主单一,但是人畜共患冠状病毒有跨越宿主的倾向和能力。

    严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)就是来源于野生动物,导致人类严重疾病的两个冠状病毒新变种。SARS-CoV最开始是2002年在中国广东省出现,由于航空的迅速发展,迅速蔓延到全球,造成8000多例病例,死亡率达到10%。2012年爆发的MERS-CoV是通过中间宿主骆驼进化,再通过蝙蝠感染人类宿主,在过去的几年里在27个国家中传播已造成了1700多人感染,死亡率高达40%。

近日,Science Translational Medicine 发表了来自美国北卡罗莱大学Timothy P. Sheahan等研究人员的研究成果。研究发现目前临床开发用于埃博拉病毒病治疗的药物GS-5734,可以抑制SARS冠状病毒和MERS冠状病毒的复制,也能有效对抗蝙蝠冠状病毒,流行性蝙蝠冠状病毒,以及人冠状病毒,表现出广谱抗病毒活性。该研究成果对于冠状病毒病的预防和治疗,以及应对新发冠状病毒病,都具有潜在意义。


   1.研究人员首先评估了GS-5734在连续的人肺上皮细胞株(2B4)中的抗病毒活性和细胞毒性。GS-5734 对2B4细胞中MERS-CoV复制的平均最大半抑制浓度(IC50)值为0.025微摩尔。在高达10微摩尔的浓度

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 楼主| 发表于 2017-7-11 18:00:12 | 显示全部楼层

   1.研究人员首先评估了GS-5734在连续的人肺上皮细胞株(2B4)中的抗病毒活性和细胞毒性。GS-5734 对2B4细胞中MERS-CoV复制的平均最大半抑制浓度(IC50)值为0.025微摩尔。在高达10微摩尔的浓度时则没有观察到任何可测量的细胞毒性。用1微摩尔浓度的GS-5734处理2B4细胞48小时,2B4细胞内GS-5734转化而来的药理活性物TP浓度平均可达到2.79微摩尔。结果表明在肺中低水平的TP浓度即可实现对冠状病毒复制的抑制。


   2.研究人员进一步评估了GS-5734对原发性人呼吸道生皮细胞(HAE)中各种各样人畜共患冠状病毒的抗病毒活性的广度。研究人员首先评估了HAE中GS-5734对SARS-CoV和MERS-CoV的抗病毒活性,结果观察到了明显的剂量依赖效应:与对照组相比,0.1微摩尔浓度下病毒复制减少了1log10,1微摩尔浓度下病毒复制减少超过了2log10. 通过定量反转录聚合酶联反应,也观察到了胞内OFR1a和OFRN RNA表达水平的减少与GS-5734浓度存在剂量依赖效应。0.1微摩尔浓度的GS-5734处理HAE细胞,检测到了人冠状病毒NL63的复制明显减少了3log10,更高的浓度下病毒复制则完全被抑制。同样,GS-5734抑制了SARS-CoV样2b亚型冠状病毒(hku3,wiv1,和shc014)和MERS-CoV样2c亚型冠状病毒(hku5)的复制。


   3.GS-5734预防性治疗可以有效减少SARS冠状病毒病的发生。皮下注射GS-5743进行预防性治疗,不管是50 mg/kg 每天一次还是 25 mg/kg 每天两次的方式,都可以在2-5天内有效改善SARS-CoV引起的体重减轻,显著减少小鼠肺中的病毒滴度(P<0.05)。与对照组相比,GS-5734预防性治疗有效减少了SARS冠状病毒诱导产生的肺病变,包括支气管炎,肺部炎性积聚渗透和肺泡内弥漫性肺泡损害等。

   4.使用GS-5734进行治疗可以有效缓和症状。进一步研究发现,给已经感染SARS病毒的动物使用GS-5734治疗可大幅减少病毒引起的动物体重减轻,并显著抑制动物肺中的病毒滴度(p=0.0059),从而证明治疗性GS-5734可以在持续感染期间抑制病毒的发生和减缓疾病症状。但是如果在病毒复制和肺脏损伤达到高峰以后使用GS-5743,与对照组相比疾病的严重程度和治愈率没有改变,但是可以观察到肺脏中SARS冠状病毒滴度的显著减少(P<0.05)。

附文献摘要:
Title:Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses
Abstract:Emerging viral infections are difficult to control because heterogeneous members periodically cycle in and out of humans and zoonotic hosts, complicating the development of specific antiviral therapies and vaccines. Coronaviruses(CoVs) have a proclivity to spread rapidly into new host species causing severe disease. Severe acute respiratory syndromeCoV (SARS-CoV) and Middle East respiratory syndrome CoV (MERS-CoV) successively emerged, causing severe epidemic respiratory disease in immunologically naïve human populations throughout the globe. Broad-spectrum therapies capable of inhibiting CoV infections would address an immediate unmet medical need and could be invaluable in the treatment of emerging and endemic CoV infections. We show that a nucleotide prodrug, GS-5734, currently in clinical development for treatment of Ebola virus disease, can inhibit SARS-CoV and MERS-CoV replication in multiple in vitro systems, including primary human airway epithelial cell cultures with submicromolar IC50 values. GS-5734 was also effective against bat CoVs, prepandemic bat CoVs, and circulating contemporary human CoV in primary human lung cells, thus demonstrating broad-spectrum anti-CoV activity. In amousemodel of SARS-CoV pathogenesis, prophylactic and early therapeutic administration of GS-5734 significantly reduced lung viral load and improved clinical signs of disease as well as respiratory function. These data provide substantive evidence that GS-5734 may prove effective against endemic MERSCoV in the Middle East, circulating human CoV, and, possibly most importantly, emerging CoV of the future.

DOI:10.1126/scitranslmed.aal3653
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