罗氏与Dicerna签署$17亿协议，开发乙肝病毒RNAi疗法DCR-HBVS

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Dicerna Pharmaceuticals是一家总部位于美国马萨诸塞州剑桥市的生物制药公司，致力于利用其专有的RNA干扰（RNAi）技术平台开发治疗肝脏疾病和癌症的新疗法。近日，该公司宣布与罗氏达成一项研究合作与许可协议，利用Dicerna公司专有的GalXC RNAi平台技术开发治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的创新疗法。

此次合作将集中于DCR-HBVS的全球开发和商业化，这是Dicerna公司处于I期临床开发的一款研究性疗法。此次合作还包括利用两家公司的技术平台，发现和开发靶向HBV感染相关的多个额外人类和病毒基因的疗法。

DCR-HBVS利用RNAi选择性地敲除与HBV信使RNA（mRNA）的产生和病毒进入肝细胞相关的特定基因。在小鼠HBV感染模型中观察到，这一方法使循环乙肝表面抗原（HBsAg）下降了99.9%以上。这些数据提示，DCR-HBVS可诱导HBsAg的清除，对于HBV的功能性治愈具有重要意义。目前，Dicerna公司正在开展一项随机安慰剂对照I期临床试验，评估DCR-HBVS在健康志愿者（HV）和非肝硬化慢性HBV感染者中的安全性和耐受性。

根据协议条款，Dicerna公司将获得2亿美元的初始预付款，并有资格在完成特定的开发、监管、商业里程碑后获得高达14.7亿美元的额外付款。此外，Dicerna公司还有资格获得基于DCR-HBVS潜在产品销售的特许权使用费。双方还同意合作研发针对慢性HBV感染涉及的多种人类和病毒基因的额外疗法。Dicerna有资格获得任何潜在产品的额外里程碑款项和特许权使用费。

HBV主要的治疗靶点（图片来源文献-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105）

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种危及生命的慢性病毒性肝脏感染，在长期慢性感染后可导致肝硬化（肝组织瘢痕化）和肝癌。世界卫生组织（WHO）指出，乙型肝炎是一个全球性的公共卫生问题，影响着全世界2.92亿人。虽然有预防性疫苗，但感染者的治愈率仍然很低，大多数患者将接受终身治疗。HBV是导致肝癌的主要原因，后者是全球第二大癌症死亡原因。

目前，市面上销售的乙肝药物（如核苷类似物），如果连续服用，可以提供长期的病毒抑制，但很少能导致长期的功能性治愈。相比之下，基于RNA干扰（RNAi）和反义RNA技术的药物，能以高度特异性方式寻找、结合并破坏HBV RNA转录本、沉默所有HBV基因产物、阻止病毒蛋白产生，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预。病毒蛋白的敲除，有望恢复机体天然免疫防御系统对HBV的免疫应答，清除病毒、实现功能性治愈。这类药物有望为乙肝治疗带来一场革命。

当前，有多家药企正在利用RNAi和反义RNA技术开发治疗慢性乙肝的药物，除了Dicerna/罗氏（DCR-HBVS）之外，还包括：强生/Arrowhead公司（JNJ-3989，前称ARO-HBV）、Ionis/葛兰素史克（反义RNA药物）、Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi药物AB-729）等。

今年8月底，强生/Arrowhead启动IIb期临床研究（REEF-1），对不同组合方案进行患者给药，包括RNAi药物JNJ-3989（前称ARO-HBV）和/或JNJ-6379以及一种核苷（酸）类似物（NA）。JNJ-3989是一种靶向肝脏的皮下注射抗病毒药物，旨在通过RNA干扰（RNAi）机制治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染。目前，JNJ-3989正被开发作为一种潜在的治愈性疗法，用于HBV感染者。JNJ-3989可沉默所有HBV基因产物；JNJ-6379则是一种口服给药的衣壳组装调节剂（CAM），能够阻断HBV复制过程中的正常衣壳组装。