临床医生需要知道的MERS诊治要点

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从2012年发现中东呼吸综合征（MERS）以来，据WHO统计，截至2015年5月24日，全球20多个国家共报告了1134例感染，其中427人死亡。中国也于2015年5月29日确诊了首例。


　　尽管MERS致死性高达近40%，由于绝大部分（97%）的病例发生在中东，其他病例也均和中东有流行病学关联，也就是说，中东以外地区还没有发现原发感染病例，因此，世界卫生组织将其命名为中东呼吸综合征。而在中东地区，大部分病例发生在沙特阿拉伯，虽然那里病例发现能力和治疗水平尚不得而知，但从一些文献报道看，MERS在沙特的诊断水平算不上足够早。一组病例分析显示，从发病到住院的时间中位数为4天，由于多数为重症，需要ICU治疗，从发病到入住ICU的时间中位数为5天。一个病人发病后4天才能收入院，入院后1天就需要ICU支持。从这些数字可以看出，一方面说明MERS进展快，另外一方面也说明发病后到隔离住院的时间有些偏晚。


　　如果MERS像SARS那般传染性强的话，譬如超级传播，4天的院外时间足够造成大面积蔓延了。然而，MERS自发现到现在3年多，虽然没控制住，但也没有像SARS样短时间内大规模暴发，从这可以看出，MERS的传播效率比SARS低得多。


　　由于同属β冠状病毒一个家族，说起MERS，人们免不了要和SARS比较一番。那么二者有何区别呢？


　　就如上面所说，和SARS比起来，MERS进展快，如发病到死亡的中位数时间为12天，而SARS为21天；
MERS病死率更高，高达40%，而SARS约为8-9%；虽然都和呼吸道传播有关，但MERS也没有SARS那样的所谓“超级传播者”，传播效率也远低于SARS。此外，虽然MERS已经出现了三年，从来源上讲，可能和单峰骆驼或蝙蝠（果蝠）有关，但其部分传染来源仍不清楚，SARS最早说与果子狸有关，后来研究发现还和蝙蝠有关。


　　从基因组序列分析，MERS病毒与SARS基因组相似性为54.9%。


　　MERS病毒受体同SARS完全不同。SARS病毒受体为血管紧张素转换酶
2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2），表达该受体的细胞主要位于人的肺部组织，而人的上呼吸道组织很少分布。而MERS病毒受体为二肽基肽酶4（Dipeptidyl
peptidase 4，DPP4, 也称为CD26），该受体与ACE2类似，主要分布于人深部呼吸道组织，可以部分解释MERS冠状病毒临床症状严重性，也许还能解释为何传播效率较低。


　　然而，部分MERS病例（可达13%）可没有发热和呼吸道症状，部分以腹泻为首发症状，部分发病后10天才出现呼吸道症状，部分甚至早期就出现肾功能衰竭。这些临床表现的多样性，给早期识别带来困难。加上部分来源不明，这或许是MERS蔓延了三年还是有病例在不断发生的原因吧。


　　以前，我们的防控体系一直在为应对MERS做准备，按照疫情风险评估的结果，由于我国与中东地区存在商务、宗教交流、旅游等一定规模人员往来，存在疫情输入风险。尽管输入性疫情引发我国境内大范围播散的风险较低，但仍应当密切监测来自疫情发生地的输入性病例。


　　现在MERS病例在我国真实的发生了，作为临床医生，如何做到早期识别，在诊治过程中做好个人防护，同时保护好患者家属和其他病人不受感染，是必须要注意的事项。


　　按照我国2013那年发布的诊疗方案，诊断标准包括：流行病学史、临床表现和实验室检查三个方面。


　　从临床表现上看，MERS的潜伏期为7-14天。以急性呼吸道感染为主要表现。起病急，高热，体温可达39-40℃，可伴有畏寒、寒战，咳嗽、胸痛、头痛、全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等症状。在肺炎基础上，临床病变进展迅速，很快发展为呼吸衰竭、ARDS或多器官功能衰竭（MODS），特别是肾功能衰竭，甚至危及生命。少数病例病情相对较轻。


　　但是部分病例以有腹泻等非典型临床表现为首发症状，而且可以一开始没有发热、呼吸道症状。


　　因此，在日常工作中，切记要询问流行病学史，即发病前14天内在MERS病例报告或流行地区旅游或居住；或与疑似/临床诊断/确诊病例有密切接触史。


　　从实验室检查来看，外周血常规白细胞计数符合病毒感染表现，一般不高。血生化检查，部分患者肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。病原学相关检查主要包括病毒分离、病毒核酸检测。病毒分离为实验室检测的“金标准”；病毒核酸检测可以用于早期诊断。建议在莫斯发病早期，留取多种标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰或肺组织，以及血液和粪便）进行检测，其中以下呼吸道标本阳性检出率更高。


　　但是对于一般的医疗机构来说，常常不能开展MERS的病原学检测，因此，流行病学史对早期诊断是最关键的。也就说，只要患者符合临床表现（如难以用其他病原感染解释的急性呼吸道感染：体温≥38℃、咳嗽，有胸部影像学改变等）和流行病学史的，就可以考虑为疑似病例。


　　只要考虑为疑似病例，便是启动应急响应的扳机触发点。


　　尽管MERS的传播效率不如SARS，但也发生了数十起聚集病例，最多的是沙特一家医院出现医院感染暴发，在这起事件中，一共造成23人感染，其中15人死亡，最多的导致了四代病例传播。因此，在诊疗过程中，做好个人防护极其重要。


　　和SARS一样，MERS目前没有批准的可以抗病毒治疗的特效药物。尽管有限的研究显示，利巴韦林联合α-2a
干扰素治疗重症患者对14天的生存率有改善，但对28天的生存率改善无效。一些针对CD26受体的单克隆抗体如 2F9 、YS110 、m336 等还处在研究阶段。因此，治疗主要是对症支持治疗。疑似和确诊病例均应住院隔离治疗，有条件者应收入负压隔离病房救治。如果病情进展迅速，则应尽早入ICU治疗。


　　尽管MERS的致死率高，但和它感染的人群有关，老年人、有基础疾病者感染后往往症状更重，进展更快。而改善预后的关键是早期就诊、早期治疗，因此，对近期从中东回国的人，一旦出现发热、呼吸道症状，甚至腹泻，均应及时就诊，而且要向医生告知自己的旅行史。

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中东呼吸综合征有那些症状？
　　典型病例常呈现发热、咳嗽和气短等症状，在检查中经常发现肺炎表现。胃肠道症状，如腹泻等也有报道。重症病例可导致呼吸衰竭，需要在重症监护室内机械通气和支持治疗。部分病例可出现器官衰竭，尤其是肾衰竭和感染性休克。病死率大约为27%。该病毒似乎会导致免疫力低下的人群，老年人和伴有慢性病（如糖尿病、癌症和慢性肺部疾病）的人群发生更严重的疾病。

五、临床表现和实验室检查

（一）临床表现。

1.潜伏期。该病的潜伏期为2-14天。

2.临床表现。早期主要表现为发热、畏寒、乏力、头痛、肌痛等，随后出现咳嗽、胸痛、呼吸困难，部分病例还可出现呕吐、腹痛、腹泻等症状。重症病例多在一周内进展为重症肺炎，可发生急性呼吸窘迫综合征、急性肾功能衰竭、甚至多脏器功能衰竭。

年龄大于65岁，肥胖，患有其它疾病（如肺部疾病、心脏病、肾病、糖尿病、免疫功能缺陷等），为重症高危因素。

部分病例可无临床症状或仅表现为轻微的呼吸道症状，无发热、腹泻和肺炎。

（二）影像学表现。

发生肺炎者影像学检查根据病情的不同阶段可表现为单侧至双侧的肺部影像学改变，主要特点为胸膜下和基底部分布，磨玻璃影为主，可出现实变影。部分病例可有不同程度胸腔积液。

（三）实验室检查。

1.一般实验室检查。

（1）血常规：白细胞总数一般不高，可伴有淋巴细胞减少。

（2）血生化检查：部分患者肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。

2.病原学相关检查。

主要包括病毒分离、病毒核酸检测。病毒分离为实验室检测的“金标准”；病毒核酸检测可以用于早期诊断。及时留取多种标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰或肺组织，以及血液和粪便）进行检测，其中以下呼吸道标本阳性检出率更高。

（1）病毒核酸检测（PCR）。以RT-PCR（最好采用real-time RT-PCR）法检测呼吸道标本中的MERS-CoV核酸。

（2）病毒分离培养。可从呼吸道标本中分离出MERS-CoV,但一般在细胞中分离培养较为困难。

六、临床诊断

（一）疑似病例。

患者符合流行病学史和临床表现，但尚无实验室确认依据。

1.流行病学史。发病前14天内有中东地区和疫情暴发的地区旅游或居住史；或与疑似/临床诊断/确诊病例有密切接触史。

2.临床表现。难以用其他病原感染解释的发热，伴呼吸道症状。

（二）临床诊断病例。

1.满足疑似病例标准，仅有实验室阳性筛查结果（如仅呈单靶标PCR或单份血清抗体阳性）的患者。

2.满足疑似病例标准，因仅有单份采集或处理不当的标本而导致实验室检测结果阴性或无法判断结果的患者。

（三）确诊病例。

    具备下述4项之一，可确诊为中东呼吸综合征实验室确诊病例：

1.至少双靶标PCR检测阳性。

2.单个靶标PCR阳性产物，经基因测序确认。

3.从呼吸道标本中分离出MERS-CoV。

4.恢复期血清中MERS-CoV抗体较急性期血清抗体水平阳转或呈4倍以上升高。

七、鉴别诊断

主要与流感病毒、SARS冠状病毒等呼吸道病毒和细菌等所致的肺炎进行鉴别。

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国家卫生计生委办公厅关于印发中东呼吸综合征疫情防控方案（第二版）的通知
http://www.moh.gov.cn/jkj/s3577/ ... f6363d3e2d199.shtml

国卫办疾控发〔2015〕34号

各省、自治区、直辖市卫生计生委，新疆生产建设兵团卫生局，中国疾病预防控制中心：
　　2013年9月，我委印发了《中东呼吸综合征疫情防控方案（第一版）》（国卫办疾控发〔2013〕17号）。为适应防控形势的变化，进一步做好防控工作，切实维护人民群众身体健康和生命安全，我委组织对此方案进行了修订，形成《中东呼吸综合征疫情防控方案（第二版）》。现印发给你们，请参照执行。

国家卫生计生委办公厅
2015年6月5日

中东呼吸综合征疫情防控方案
（第二版）

　　中东呼吸综合征（Middle East Respiratory Syndrome，简称为MERS）是2012年9月发现的，由一种新型冠状病毒引起的发热呼吸道疾病。世界卫生组织将该冠状病毒命名为中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，简称为MERS-CoV）。
　　为适应防控形势的变化，进一步做好防控工作，切实维护人民群众身体健康和生命安全，根据中东呼吸综合征疫情形势和研究进展，特对《中东呼吸综合征疫情防控方案（第一版）》进行修订，形成了本方案。
　　一、目的
　　及时发现和报告中东呼吸综合征病例，规范疫情调查和密切接触者管理，防止疫情扩散蔓延。
　　二、适用范围
　　适用于尚未发生中东呼吸综合征持续社区传播疫情时各地的监测与防控工作。本方案将根据疫情形势的变化和评估结果，及时更新。
　　三、防控措施
　　（一）加强组织领导，高度重视中东呼吸综合征疫情的防控工作。各级卫生计生行政部门在本级政府领导下，加强对本地疫情防控工作的指导，组建防控技术专家组，按照“预防为主、防治结合、科学指导、及时救治”的工作原则，组织有关部门制订并完善相关工作和技术方案等，规范开展中东呼吸综合征防控工作。
　　各级卫生计生行政部门负责疫情控制的总体指导工作，落实防控资金和物资。
　　各级疾控机构负责开展监测工作的组织、协调、督导和评估，进行监测资料的收集、分析、上报和反馈；开展现场调查、实验室检测和专业技术培训；开展对公众的健康教育与风险沟通。
　　各级各类医疗机构负责病例的发现与报告、诊断、救治和临床管理，开展标本采集工作，并对本机构的医务人员开展培训。
　　（二）加强中东呼吸综合征病例的监测。各级各类医疗机构、各级疾控机构负责开展中东呼吸综合征病例的发现和报告工作（相关定义见附件1）。
　　1．病例发现。
　　（1）建立健全中东呼吸综合征病例的监测体系。各级各类医疗机构的医务人员在日常诊疗活动中，应提高对中东呼吸综合征病例的诊断和报告意识，对于不明原因发热病例，应注意询问发病前14天内的旅行史或可疑的暴露史，了解本人或其密切接触的类似病人近期有无赴沙特、阿联酋、卡塔尔、约旦等中东国家以及韩国等其他近期有中东呼吸综合征病例国家的旅行史，或可疑动物（如单峰骆驼）/类似病例的接触史。发现符合中东呼吸综合征病例定义的患者时应当及时报告属地县区级疾控机构。
　　（2）加强严重急性呼吸道感染（SARI）和不明原因肺炎监测。医务人员在诊治SARI和不明原因肺炎患者时要仔细询问上述流行病学史；对于缺乏流行病学史，在14天内发生的病因不明的SARI/不明原因肺炎聚集性病例，以及医务人员中发生（尤其是在重症监护室）的SARI/不明原因肺炎病例均应当考虑开展中东呼吸综合征病毒实验室检测。
　　（3）应当注意部分中东呼吸综合征病例在病程早期临床表现可能不典型，如有基础性疾病或免疫缺陷者，可能早期仅出现腹泻症状。另外，还有部分病例可能存在合并感染，如同时感染中东呼吸综合征冠状病毒及其他流感病毒等。
　　（4）对于口岸发现的可疑病例，应当按照病例诊疗方案进行诊断、报告，并收治在具备诊疗和院感防控条件的医疗机构。口岸所在地的地市级疾控机构，应口岸检验检疫部门的协助要求，负责对口岸发现病例的标本采集转运或仅负责标本转运工作。
　　2．病例报告。发现中东呼吸综合征疑似病例、临床诊断病例、确诊病例及无症状感染者时，具备网络直报条件的医疗机构应当于2小时内进行网络直报（“无症状感染者”选择“隐性感染者”类别）；不具备网络直报条件的，应当于2小时内以最快的通讯方式（电话、传真）向当地县区级疾控机构报告，并于2小时内寄送出传染病报告卡，县区级疾控机构在接到报告后立即进行网络直报。
　　3．流行病学调查。县区级疾控机构接到辖区内医疗机构或医务人员报告中东呼吸综合征疑似病例、临床诊断病例及确诊病例后，应当按照《中东呼吸综合征病例流行病学个案调查表》（见附件2）进行调查。
　　4．标本采集与检测。标本采集与检测参照中国疾控中心制订的检测技术指南进行。
　　有实验室检测条件的医疗机构要对病例进行实验室检测。不具备实验室检测条件的，应当在确保生物安全的情况下，按照规定将标本送邻近的具备检测条件的医疗机构进行检测，或协助县区级疾控机构采集标本，由县区级疾控机构送省级疾控机构或具备检测能力的地市级疾控机构进行检测。
　　5.病例订正。负责病例网络直报的医疗机构或疾控机构要根据实验室检测结果及时对病例分类进行订正。
　　（三）病例管理及救治。承担中东呼吸综合征病例救治的医疗机构，应做好医疗救治所需的人员、药品、设施、设备、防护用品等保障工作。
　　对临床诊断和确诊病例实行隔离治疗，同时对参与救治的医护人员实施有效防护措施（标准预防+飞沫传播预防+接触传播预防）。病例管理和感染防护具体要求参见国家卫生计生委印发的最新版中东呼吸综合征病例诊疗方案和中东呼吸综合征医院感染预防与控制技术指南。
　　对于疑似病例，在尚未明确排除中东呼吸综合征冠状病毒感染前，也应当实施隔离医学观察和治疗，并做好感染防护，直至病人发热、咳嗽等临床症状体征消失，或排除感染中东呼吸综合征冠状病毒。
　　（四）密切接触者的追踪和管理。现阶段，对确诊病例和临床诊断病例的密切接触者实施医学观察。对疑似病例的密切接触者，要及时进行登记并开展健康随访，告知本人一旦出现发热、咳嗽、腹泻等症状，要立即通知当地开展健康随访的卫生计生部门。
　　由县区级卫生计生行政部门组织、协调密切接触者的追踪和管理。对确诊病例和临床诊断病例的密切接触者实行隔离医学观察（登记表见附件3），每日至少进行2次体温测定，并询问是否出现急性呼吸道症状或其他相关症状及病情进展。密切接触者医学观察期为与病例末次接触后14天。医学观察期内，一旦出现发热、咳嗽、腹泻等临床症状时，应当立即对其进行诊断、报告、隔离及治疗。如排除中东呼吸综合征诊断，则按原来的医学观察期开展医学观察。医学观察期满，如果未出现临床症状，可解除医学观察。密切接触者医学观察期间，如果其接触的疑似病例排除中东呼吸综合征诊断，该病例的所有密切接触者解除医学观察。
　　县区级疾控机构应当采集密切接触者的呼吸道标本和双份血清标本。第一份血清标本应当尽可能在末次暴露后7天内采集，第二份血清标本间隔3-4周后采集。所采集的呼吸道标本和双份血清标本按照上级疾控机构的要求及时送检。
　　（五）宣传教育与风险沟通。积极开展舆情监测，普及疫情防控知识，及时向公众解疑释惑，回应社会关切，做好疫情防控风险沟通工作。要加强学校、托幼机构、养老院、大型工矿企业等重点人群、重点场所以及大型人群聚集活动的健康教育和风险沟通工作。
　　（六）加强医疗卫生机构专业人员培训。对医疗卫生机构专业人员开展中东呼吸综合征病例的发现与报告、流行病学调查、标本采集、实验室检测、医疗救治、感染防控、风险沟通等内容的培训，提高防控能力。
　　（七）加强实验室检测及生物安全。各省级疾控机构及具备实验室检测能力的地市级疾控机构做好实验室诊断方法建立和试剂、技术储备，按照实验室生物安全规定开展各项实验室检测工作。应当尽可能采集病例的下呼吸道标本，以提高检出率。
　　四、督导检查
　　各级卫生计生行政部门负责组织本辖区防控工作的督导和检查，发现问题及时处理。
　　
　　附件：1. 中东呼吸综合征病例及密切接触者定义
　　　　　2. 中东呼吸综合征病例流行病学个案调查表
　　　　　3. 中东呼吸综合征病例密切接触者医学观察登记表

附件1

中东呼吸综合征病例及密切接触者定义

　　一、病例定义
　　参照国家卫生计生委最新的中东呼吸综合征诊疗方案执行。
　　二、密切接触者定义
　　（一）诊疗、护理中东呼吸综合征确诊、临床诊断或疑似病例时未采取有效防护措施的医护人员、家属或其他与病例有类似近距离接触的人员。
　　（二）在确诊、临床诊断或疑似病例出现症状期间，共同居住、学习、工作或其他有密切接触的人员。
　　（三）现场调查人员调查后经评估认为符合条件的人员。