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《Immunity》最新文章:艾滋病毒免疫原:亲和力是关键

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发表于 2018-1-19 09:48:21 | 显示全部楼层 |阅读模式
HIV就是人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus;abbr:HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1981年,人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus),属逆转录病毒的一种。
2017年10月27日,世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考,人类免疫缺陷病毒I型(感染)在一类致癌物清单中、人类免疫缺陷病毒2型(感染)在2B类致癌物清单中。


在过去的10年中发现了大量新的广泛中和抗体(bnAb),这再次带来了一种基于抗体的HIV疫苗的可能性(Burton and Hangartner,2016)。随着bnAbs的结构,功能和个体发育的研究,让我们深入的了解了bnAbs的特征,也为疫苗设计提出了新的挑战。
在bnAb前体B细胞在体内十分稀有或者罕见,自身反应性以及大量体细胞超突变(SHM)的情况下(Mascola和Haynes,2013)。基于bnAb的艾滋病毒疫苗是可能的概念是基于这样的假设:人类中的大多数个体在其未成熟的B细胞库中具有一部分bnAb前体。一个必然的假设是bnAb-类前体B细胞在与非bnAb-类B细胞竞争时不会因其稀有度或低亲和力而不能参与疫苗免疫应答。

开发一个VRC01 gHL B细胞转移模型来评估前体频率对免疫反应的影响

研究者们首先找到了一些可以用于VRC01-B细胞转移的模型,为了确定前体B细胞频率如何影响细胞命运,他们试图开发B细胞转移模型,其中可以精细地控制B细胞起始频率并追踪到响应的B细胞。因此,他们验证了其中将VRC01 gHL CD45.2 + B细胞转移到同源CD45.1 + C57BL / 6J宿主中的模型,以建立可靠的前体频率。
接下来,他们想要了解是哪些特性限制了B细胞的GC募集,最终发现前体频率对B细胞的竞争性适应具有显着的影响。值得注意的是,具有2μM或更好的亲和力的人初始B细胞库中VRC01-B类细胞的频率大约为10 6(Jardine等,2016)。这些观察结果显示,与低前体频率相比,当存在高B细胞前体频率时,响应于复合抗原的不同亲和力的表位特异性B细胞占据GC是明显不同的。
他们最终发现前体频率和天然BCR对抗原的亲和力是有限的,这表明这两个变量是疫苗设计中需要重点考虑的因素。
基于这些实验,可以表明<1μM亲和力阈值是成功的多价种系靶向免疫原设计的有用靶标基准; 也就是说,bnAb前体未成熟B细胞存在于约1:1,000,000个B细胞中。这是一个关键因素,因为大多数表位特异性HIV bnAb前体B细胞预期比VRC01-类初始B细胞更罕见。
VRC01 gHL B细胞甚至可能由于LC表达降低而降低了罕见B细胞的成功率。来自NP半抗原模型的早期和晚期GC B细胞克隆分布数据(Furukawa等,1999)和病原体蛋白质(Kuraoka等,2016)与这里描述的整体差异前体频率模型一致。
当B细胞在生理前体频率下被引发时,记忆B细胞形成取决于抗原亲和力。在eOD-GT5 60-mer免疫小鼠中,VRC01 gHL B细胞从1:1,000,000个B细胞中的未成熟前体频率扩大到1:35,000个B细胞中的记忆B细胞频率,但是在eOD-GT2 60聚体免疫小鼠VRC01 gHL记忆B细胞在约1:1,175,000的频率达到几乎检测不到的,这也显示出了这些变量对记忆B细胞分化的重要性。
此外,数据分析表明,在这两种情况下检测到的大多数VRC01 gHL记忆B细胞可能是GC起源的。
综上所述,数据显示前体频率,抗原亲和力和亲合力的相互依赖作用主要表现为控制了B细胞募集,GC竞争以及GC和记忆B细胞发育。
作者合影

参考文献:
  D. Angeletti, J.S.Gibbs, M. Angel, I. Kosik, H.D. Hickman, G.M. Frank, S.R. Das, A.K. Wheatley,M. Prabhakaran, D.J. Leggat, et al.Defining B cell immunodominance to viruses.Nat. Immunol., 18 (2017), pp.456-463
M. Aoki-Ota, A. Torkamani, T. Ota, N. Schork, D.Nemazee.Skewedprimary Igκ repertoire and V-J joining in C57BL/6 mice: implications forrecombination accessibility and receptor editing.J. Immunol., 188 (2012),pp. 2305-2315
  B. Briney, D. Sok, J.G. Jardine, D.W. Kulp, P. Skog, S.Menis, R. Jacak, O. Kalyuzhniy, N. deVal, F. Sesterhenn, et al..Tailored Immunogens DirectAffinity Maturation toward HIV Neutralizing Antibodies.Cell, 166 (2016), pp. 1459-1470.e11
  D.R. Burton, L. Hangartner,BroadlyNeutralizing Antibodies to HIV and Their Role in Vaccine Design.Annu. Rev.Immunol., 34 (2016), pp. 635-659

原文链接:http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30524-1
原文摘要
How precursor frequenciesand antigen affinities impact interclonal B cell competition is a particularlyrelevant issue for candidate germline-targeting HIV vaccine designs because ofthe in vivo rarityof naive B cells that recognize broadly neutralizing epitopes. Knowing thefrequencies and affinities of HIV-specific VRC01-class naive human B cells, wetransferred B cells with germline VRC01 B cell receptors into congenicrecipients to elucidate the roles of precursor frequency, antigen affinity, andavidity on B cell responses following immunization. All three factorswere interdependently limiting for competitive success of VRC01-class B cells.In physiological high-affinity conditions using a multivalent immunogen, rareVRC01-class B cells successfully competed in germinal centers (GC), underwentextensive somatic hypermutation, and differentiated into memory B cells. Thedata reveal dominant influences of precursor frequency, affinity, and avidityfor interclonal GC competition and indicate that germline-targeting immunogenscan overcome these challenges with high-affinity multimeric designs.

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 楼主| 发表于 2018-1-19 10:55:50 | 显示全部楼层
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