抗艾新策略：主动进攻，御敌于外

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http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2013/3/276092.shtm 抗艾新策略：主动进攻，御敌于外 鉴于传统药物只“防”不“攻”的缺点，复旦大学姜世勃及陆路课题组设计了一种名为2DLT的新型HIV灭活蛋白，它可以主动识别、攻击和灭活HIV ■本报实习生 赵广立 近期，国家“千人计划”学者姜世勃教授在复旦大学的研究团队设计并研发了具有新型作用机制的抗艾滋病病毒（HIV）蛋白灭活剂——2DLT，该成果于2012年12月发表在国际病毒学领域顶级杂志Retrovirology上。随后，荷兰阿姆斯特丹大学和美国康奈尔大学医学院的双聘教授Rogier W. Sanders 博士在BMC Biology上发文，认为该药物候选代表了艾滋病药物研究的新方向。今年3月Global Medical Discovery又将这一发现作为“关键科学论文”作了介绍。 该论文的主要完成者、复旦大学病原微生物研究所副研究员陆路详细讲述了2DLT的设计思路、作用机制及未来的开发前景。 现有药物 只守不攻 目前，全世界已有约30种抗逆转录病毒药物获美国FDA批准，用于HIV艾滋病的治疗。联合使用上述药物即为常用的“鸡尾酒疗法”，或称“高效抗逆转录病毒疗法（HAART）”。陆路称，“鸡尾酒疗法”能将病人体内的艾滋病病毒控制在极低的水平，大大延缓病情发展，延长病人的寿命。 但是，现有药物都无法彻底治愈艾滋病。陆路告诉《中国科学报》记者，HIV感染者必须终身用药，一旦停药，体内的艾滋病病毒量将会快速反弹。此外，目前所有的这些抗病毒药物都是“被动防守”，而不能“主动进攻”。换句话说，目前的药物只有在病毒接触或感染进入我们自身细胞之后才开始发挥作用。 “一旦HIV侵入细胞，HIV的DNA就有可能快速整合到人类基因组中，造成HIV潜伏感染。”陆路指出，潜伏感染是导致艾滋病难以治愈的重要原因之一。“所以，预防和治疗艾滋病目前最佳的策略是在HIV还没进入人体细胞之时就将其杀灭，使其失去感染能力。这样也可将病毒对人体的危害降到最低。” 主动识别HIV 鉴于传统药物只“防”不“攻”的缺点，复旦大学姜世勃及陆路课题组设计了一种名为2DLT的新型HIV灭活蛋白，它可以主动识别、攻击和灭活HIV。 陆路介绍说：“姜老师早在上世纪90年代初就发现了一种来自于HIV蛋白质的多肽片段。该片段能够有效阻止HIV穿过人体细胞膜。这一成果当时发表在Nature上，引起了艾滋病研究和治疗领域的轰动。”据了解，该专利后来转让给Trimeris公司及罗氏公司，用于开发国际上第一个HIV多肽进入抑制剂——T20，姜世勃也因此在国际上开辟了病毒进入抑制剂领域。然而，据姜世勃称，“这一药物也只能在细胞膜外‘站岗’，如果HIV不接触靶细胞，该药物仍无法产生作用”。 “我们最新的研究就是对姜世勃原有的HIV进入抑制剂的发展。”陆路解释道，这种名为2DLT的新型蛋白类HIV蛋白灭活剂，是将最新一代的HIV进入抑制剂T1144与另一个特异性识别HIV的蛋白连接起来。该片段同时起到以下两个作用：首先，它可以特异性地识别HIV，并能快速使游离的HIV失去感染细胞的能力：“我们称之为‘灭活’。”陆路称，其次它仍保持了T1144或T20等进入抑制剂的功能，也可在HIV对人体细胞感染时起到阻断作用。 “这样就实现了应对HIV感染的双重屏障。”陆路进一步补充说，“灭活病毒的过程发生在人体细胞之外，我们称之为‘主动进攻，御敌于外’。这点与现有临床上使用的抗HIV药物的作用机制完全不同。” 陆路把2DLT的作用机制通俗地比喻成“警察抓小偷”：现有的抗病毒药物就像“不认识小偷”的警察，他们在街上巡逻时即使与小偷擦肩而过，也不能将小偷抓起来——它们需要终日守在每间有可能遭窃的房间内，只能等到小偷已经撬开门锁，进屋行窃时，才能对其进行抓捕；而2DLT灭活剂就像“认识小偷”的警察，他们在巡逻时一旦遇到小偷，即使其当时并未作案，也可以将其抓捕。陆路说：“这样的效率会高很多。” 新药打开思路 然而，新药候选2DLT能在国际艾滋治疗领域引起广泛关注，远远不只是因为药物的有效性这么简单。 “该药物的研发在艾滋病治疗领域开拓了一个新的药物设计的方向——‘主动进攻’类的灭活药物。”陆路补充说，“这种思维指导下还可以将目前的2DLT进行更深一步的改造，比如将毒素连接于其上，使其能同时杀灭HIV颗粒和HIV感染的细胞。” 陆路接着刚才的比喻说，如此一来，“装备精良的警察”既能抓捕小偷，也能捣毁小偷藏匿的窝点。“这样将非常有潜力开发成为可清除HIV潜伏细胞的有效药物，为艾滋病的彻底治愈提供一种新的有效手段。” 陆路表示，该设计的应用前景蔚为可观：“借助这个思维，可发展具有相同机制的小分子类药物，使之可与现有的临床药物共同使用，用于高风险人群的预防，达到疫苗的效果。” “此外，该类药物也可以用于艾滋病的基因治疗和预防，使体内的关键细胞表达该类蛋白，从而具有避免HIV感染以及主动灭活血液中HIV的双重功能，达到更好的保护和治愈效果。”陆路补充说。 《中国科学报》 (2013-03-27 第6版 生物) alansb 发表于 2013-3-28 09:02

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A bivalent recombinant protein inactivates HIV-1 by targeting the gp41 prehairpin fusion intermediate induced by CD4 D1D2 domains.

Lu Lu et al., Retrovirology 2012


Background

Most currently approved anti-HIV drugs (e.g., reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors and fusion/entry inhibitors) must act inside or on surface of the target cell to inhibit HIV infection, but none can directly inactivate virions away from cells. Although soluble CD4 (sCD4) can inactivate laboratory-adapted HIV-1 strains, it fails to reduce the viral loads in clinical trials because of its low potency against primary isolates and tendency to enhance HIV-1 infection at low concentration. Thus, it is essential to design a better HIV inactivator with improved potency for developing new anti-HIV therapeutics that can actively attack the virus in the circulation before it attaches to and enter into the target cell.
Results

We engineered a bivalent HIV-1 inactivator, designated 2DLT, by linking the D1D2 domain of CD4 to T1144, the next generation HIV fusion inhibitor, with a 35-mer linker. The D1D2 domain in this soluble 2DLT protein could bind to the CD4-binding site and induce the formation of the gp41 prehairpin fusion-intermediate (PFI), but showed no sCD4-mediated enhancement of HIV-1 infection. The T1144 domain in 2DLT then bound to the exposed PFI, resulting in rapid inactivation of HIV-1 virions in the absence of the target cell. Beside, 2DLT could also inhibit fusion of the virus with the target cell if the virion escapes the first attack of 2DLT.
Conclusion

This bivalent molecule can serve as a dual barrier against HIV infection by first inactivating HIV-1 virions away from cells and then blocking HIV-1 entry on the target cell surface, indicating its potential for development as a new class of anti-HIV drug.

http://www.retrovirology.com/content/9/1/104

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