“2014版HBV、HCV及HIV感染孕妇产前侵入性操作指南”解读

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　产前的侵入性操作主要包括绒毛活检（chorionic villus sampling, CVS）、羊膜腔穿刺（amniocentesis）、脐血穿刺和胎儿镜检查。相对无创诊断，侵入性操作方法能够提供胎儿解剖结构、组织细胞、亚细胞水平和分子功能等各个层面的直接证据。但是相关的流产、早产、损伤和感染等风险也是实施该类技术操作时不得不面对的问题。特别是当母体本身合并有经血液传播的病原体感染时，则更需要额外的考虑侵入性操作可能增加的垂直传播风险。鉴于该问题，加拿大妇产科医师学会（SOGC）在2002－2012年循证医学证据基础上，发布了“乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）及人免疫缺陷病毒（HIV）感染孕妇产前侵入性操作指南2014版”，用于对该特殊人群进行产前侵入性操作的规范和指导。

1、羊膜腔穿刺的风险评估

　　SOGC指南指出：对合并HBV、HCV及HIV感染的孕妇，首先推荐敏感性和特异性高的无创产前筛查方法。例如：血清学筛查联合胎儿颈后透明层厚度（nuchal translucency, NT）检测、系统超声检查、无创基因检测（Ⅲ-B）；当进行羊膜腔穿刺时，尽量避免穿刺针接近或穿过胎盘（Ⅱ-2B）；除羊膜腔穿刺外，目前对绒毛活检、脐血穿刺等其他侵入性检查和这几种病毒垂直传播的关系缺乏确切的证据，在实施前须进行个体化的咨询与评估（Ⅲ-C）。

　　解读：当孕妇本身存在HBV、HCV或HIV感染时，最好的选择就是利用血清学筛查联合NT，以及系统超声检查来进行胎儿染色体异常评价。对合并以上感染的孕妇进行孕前及孕期教育尤为重要，应指导患者在妊娠特定的时间段里接受相应的筛查和诊断，从而尽量避免不必要的侵入性检查操作。基于母体血清胎儿游离DNA高通量测序的无创产前检测（non-invasive prenatal testing, NIPT）对此类感染的孕妇尤为适用。

　　虽然对大部分合并该类感染的孕妇来讲，羊膜腔穿刺是安全的，不会增加病毒垂直传播的概率。但是在特殊状况下，穿刺也会使宫内感染的风险显著升高，比如未接受联合抗逆转录病毒治疗（combined antiretroviral therapy，cART）的HIV感染孕妇。对该类患者，强烈推荐首选NIPT检查。NIPT对高危孕妇13、18、21-三体综合征的筛查价值远远优于现有的血清学筛查，其敏感性接近100%，特异性约为99%。因此，NIPT可以减少相当一部分羊膜腔穿刺的操作。然而，现阶段NIPT多数情况下只是作为介于传统筛查与侵入性检查之间的一项检测方法，检查对象以高危孕妇为主［1］，所以在普通人群中其准确性和应用价值还有待更大样本的数据研究。

　　对于因指征明确而必须进行羊膜腔穿刺的HBV、HCV、HIV感染孕妇，进行操作时要尽量远离胎盘，避免穿刺针穿透胎盘。这一点实际上也是羊膜腔穿刺操作规范中所要求的，只是当母体存在这几种血液传播病毒感染时，穿刺通过胎盘势必会增加病原体进入羊膜腔而感染胎儿的风险。

　　鉴于目前CVS、脐血穿刺和胎儿镜检查等操作病毒垂直传播之间关系的研究数据资料十分有限，本指南中所提到的产前侵入性操作也仅针对羊膜腔穿刺。

2、HBV感染

　　SOGC指南指出：当孕妇HBsAg阳性时，羊膜腔穿刺会使新生儿的HBV感染率增加1.4%；如果孕妇合并HBeAg阳性时，羊膜腔穿刺就会增加16%的新生儿感染率。尽管统计分析显示羊膜腔穿刺不会对新生儿的HBV感染率有显著影响，但是也可以看出HBeAg的状态对于羊膜腔穿刺带来的垂直传播感染风险的评估是有一定价值的（Ⅱ-2A）。对母体存在感染的新生儿实施规范化免疫阻断十分重要。

　　解读：妊娠妇女人群的HBV感染率为0.34%～1.1%。在自然条件下，HBsAg阳性孕妇胎儿垂直传播率约为15%；如果同时存在HBeAg阳性，垂直传播率就高达90%。只要接受正规的免疫阻断治疗，新生儿垂直传播感染率分别会降低到1.5%和10%［2］。研究结果显示，HBsAg阳性孕妇经过新生儿免疫阻断治疗，是否行羊水穿刺，对其子代垂直传播风险没有显著影响［3-5］；而当同时合并HBeAg阳性时，接受羊膜腔穿刺检查者的新生儿感染率要高于对照组，但两组间差异无统计学意义［5］。尽管如此，从目前已知的HBV感染特征和现有研究数据呈现的趋势可以看出，HBsAg阳性合并HBeAg阳性孕妇进行产前侵入性操作引起的宫内垂直传播风险较高。

3、HCV感染

　　SOGC指南指出：羊膜腔穿刺不会显著增加HCV感染孕妇发生垂直传播的风险。但是应当告知患者，现有的研究结果虽然支持该观点，但数据十分有限（Ⅱ-2C）。

　　解读：HCV的感染率在不同地方的人群中差异极大。欧美地区育龄期妇女中的感染率约为1%～2%［6］，而加拿大联邦监狱系统育龄女性感染率高达40%［7］。不过就目前看来，中国孕妇的HCV感染率低于该水平。

　　HCV感染孕妇新生儿垂直传播发生率为5%～10%［8-9］。HCV的垂直传播究竟发生在孕期还是分娩期目前尚不清楚，但是选择行剖宫产并不能有效预防新生儿感染的发生［9］。研究显示，羊膜腔穿刺术并不会增加母婴垂直传播的风险；但是当感染HCV的孕妇合并有活动性肝损害、HCV RNA拷贝数大于109/L或同时伴HIV感染时，垂直传播的风险则会相应的增高［9］；而羊膜腔穿刺并不是增加HCV发生母婴垂直传播的危险因素。Delamare等［10］对22例平均年龄39岁的HCV感染并行羊膜腔穿刺的孕妇进行产前和产后随访研究，所有22例孕妇均在妊娠第4个月进行了羊膜腔穿刺，其中仅有1例胎盘位于子宫前壁者在羊水标本中检测到了病毒RNA，然而在产后随访中发现，所有新生儿血液HCV-RNA检测没有发现阳性结果。

　　但是也有截然相反的研究结论，认为有胎儿期羊膜腔穿刺病史的新生儿感染率远高于未接受穿刺操作的普通人群。其中有1例HCV感染的双羊膜囊双胎孕妇，1胎孕期行羊膜腔穿刺，该胎儿在出生后12个月被确诊为HCV感染［11］。但是由于该患儿感染发现时间较晚，实际上很难确定是在羊膜腔穿刺时引起了宫内感染。综合以上研究结果，相对更可靠的研究证据显示羊膜腔穿刺不会显著增加HCV感染孕妇发生胎儿垂直传播的风险。但遗憾的是，现有的研究尚不足以进行有效地系统评价。

4、HIV感染

　　SOGC指南指出：接受了cART的HIV感染孕妇，特别是当母体病毒载量检测阴性时，进行羊膜腔穿刺并不会引起宫内垂直传播的显著增加，但仍然需要告知患者目前研究数据的有限性（Ⅱ-2B）。未接受cART的感染者，羊膜腔穿刺会增加胎儿感染的风险，如果时间允许，在操作前应当予以cART治疗直至母体病毒载量检测阴性。对特殊病例应当向感染科及产科专家进行个体化的咨询（Ⅲ-B）。

　　解读： HIV感染者胎儿宫内垂直感染率约为26%，而经过规范的产前、产时和新生儿期的齐多夫定治疗后，感染率可降至8%。cART是目前预防母婴垂直传播最有效的治疗方法，据统计，经规范治疗后，HIV感染孕妇胎儿垂直感染率可降低到1%［12］。

　　在一项针对未进行规范HIV阻断治疗的大型回顾性研究（包括1632例HIV阳性孕妇）中，有 13例在孕期进行了羊膜腔穿刺，26例接受了羊膜镜检查，在这些有创检查史的孕妇中，HIV垂直感染率为36%，显著高于未行侵入性操作者（18%）［13］。在评价cART阻断母婴传播方面，有5项研究共159例被纳入，结果显示，经过cART治疗后的孕妇，在接受羊膜腔穿刺后，无一例发生垂直传播［14］。与此同时，一项纳入2528例cART阻断治疗的HIV感染孕妇研究结果显示，即使未行产前侵入性操作，新生儿也有约1.2%的垂直感染率［15］。Somigliana等［16］随访了3例CVS和4例脐血穿刺的接受cART方案的HIV感染孕妇，结果也未发现1例胎儿宫内垂直传播。

　　由此可见，对于接受规范cART的HIV感染孕妇，必要的侵入性操作并不会增加母婴垂直传播的风险，当孕妇有明确的产前侵入性检查指征时，可以按照正常程序予以实施。对于未接受cART的HIV感染孕妇，在操作前进行为期2周的cART治疗，能够发挥预防胎儿宫内感染的作用［17］。如果时间条件允许，待孕妇体内病毒载量检测结果阴性时再进行操作则是更好的选择［17］。雷特拉韦能够迅速降低母体病毒载量，可以考虑作为羊膜腔穿刺前用药之一［18］。

　　对HBV、HCV以及HIV等血液传播性疾病感染的孕妇，人们总是担心产前侵入性操作会导致母体血液成分进入羊膜腔造成宫内的胎儿感染。事实上，羊膜腔穿刺术后羊膜腔内母体血液成分污染是普遍存在的问题，羊膜腔穿刺造成的创伤的确会使母体血液部分进入羊膜腔内，特别是胎盘位于前壁者母体血液成分含量更高［19］。但是只要经过严格的病例筛选和规范的阻断治疗，胎儿发生宫内垂直传播感染并不会随之增加。

参考文献：

　　［1］Langlois S, Brock JA, Genetics Committee, et al. Current status in non-invasive prenatal detection of Down syndrome, trisomy 18, and trisomy 13 using cell-free DNA in maternal plasma［J］。 J Obstet Gynaecol Can,2013,35（2）：177-183.

　　［2］ Centers for Disease Control and Prevention. Protection against viral hepatitis. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee［J］。 MMWR Recomm Rep,1990,39（RR-2）：1-26.

　　［3］Towers CV, Asrat T, Rumney P. The presence of hepatitis B surface antigen and deoxyribonucleic acid in amniotic fluid and cord blood［J］。 Am J Obstet Gynecol 2001,184（7）：1514-1518.

　　［4］Alexander JM, Ramus R, Jackson G, et al. Risk of hepatitis B transmission after amniocentesis in chronic hepatitis B carriers［J］。 Infect Dis Obstet Gynecol, 1999,7（6）：283-286.

　　［5］Ko TM, Tseng LH, Chang MH, et al. Amniocentesis in mothers who are hepatitis B virus carriers does not expose the infant to an increased risk of hepatitis B virus infection［J］。 Arch Gynecol Obstet, 1994,255（1）：25-30.

　　［6］Healy CM, Cafferkey MT, Conroy A, et al. Hepatitis C infection in an Irish antenatal population［J］。 Ir J Med Sci, 2000,169:180-182.

　　［7］Blasig A, Wagner EC, Pi D, et al. Hepatitis C infection among pregnant women in British Columbia: reported prevalence and critical appraisal of current prenatal screening methods［J］。 Can J Public Health, 2011,102（2）：98-102.

　　［8］ Conte D, Fraquelli M, Prati D, et al. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis C virus （HCV） infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women［J］。 Hepatology, 2000,31（3）：751-755.

　　［9］Foster GR, Tudor-Williams G, White J, et al. Effects of mode of delivery and infant feeding on the risk of mother-to-child transmission of hepatitis C virus［J］。 BJOG,2003,110（1）：371-377.

　　［10］Delamare C, Carbonne B, Heim N, et al. Detection of hepatitis C virus RNA （HCV RNA） in amniotic fluid: a prospective study［J］。 J Hepatol，1999,31（3）：416-420.

　　［11］Minola E, Maccabruni A, Pacati I,et al. Amniocentesis as a possible risk factor for mother-to-infant transmission of hepatitis C virus［J］。 Hepatology, 2001,33（5）：1341-1342.

　　［12］Loutfy MR, Margolese S, Money DM, et al. Canadian HIV Pregnancy Planning Guidelines［J］。 J Obstet Gynaecol Can, 2012，34（6）：575-590.

　　［13］Mandelbrot L, Mayaux MJ, Bongain A, et al. Obstetric factors and mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1: the French perinatal cohorts. SEROGEST French Pediatric HIV Infection Study Group［J］。 Am J Obstet Gynecol, 1996,175（3）：661-667.

　　［14］López M, Coll O. Chronic viral infections and invasive procedures: risk of vertical transmission and current recommendations ［J］。 Fetal Diagn Ther，2010，28（1）：1-8.

　　［15］Ducarme G, Ceccaldi PF, Bernuau J, et al. Amniocentesis and viral risk （hepatitis B, C and HIV） ［J］。 J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2009,38（6）：469-473.

　　［16］Somigliana E, Bucceri AM, Tibaldi C, et al. Early invasive diagnostic techniques in pregnant women who are infected with the HIV: a multicenter case series［J］。 Am J Obstet Gynecol, 2005,193（2）：437-442.

　　［17］de Ruiter A, Taylor GP, Clayden P,et al. British HIV Association guidelines for the management of HIV infection in pregnant women 2012 （2014 interim review） ［J］。 HIV Med, 2014,15（Suppl.4）：1-77.

　　［18］Westling K, Pettersson K, Kaldma A, et al. Rapid decline in HIV viral load when introducing raltegravir-containing antiretroviral treatment late in pregnancy［J］。 AIDS Patient Care STDS, 2012,26（12）：714-717.

　　［19］Giorlandino C, Gambuzza G, D’Alessio P, et al. Blood contamination of amniotic fluid after amniocentesis in relation to placental location［J］。 Prenat Diagn 1996,16（2）：180-182.