[转移帖]Nature：研发艾滋疫苗新方法

cao1976

原始帖由论坛会员Rojjer发表于 2009-3-20 20:40


研制有效的艾滋病疫苗一直是科学家们的梦想，然而经过25年研究和多次尝试失败后，目前艾滋疫苗还是那么令人难以捉摸。现在美国纽约市洛克菲勒大学的科学家宣称找到了研发艾滋疫苗新方法。

美国卫生与公众服务部部长早在1984年就大胆宣布，人类在两年内定能研制出艾滋病疫苗！她表示，人们发现引起艾滋病的病毒就是“一个科学战胜绝症的证明”。然而经过25年研究和多次尝试失败后，目前艾滋疫苗还是那么令人难以捉摸。新艾滋病感染患者人数仍大大高于接受治疗的人数，2007年全球大约有250万新增艾滋病患者，其中包括近50万儿童。同年有超过200万人死于艾滋病。

纽约市洛克菲勒大学的科研组重新开始研究工作，现在他们已经有了关于如何找到艾滋病研究的最后一环的新想法。他们研发艾滋疫苗的新方法是放弃一直在寻找的抗艾滋病灵药，设法模仿人体抗艾滋病毒的自然特征。这项研究结果发表在3月15日的《自然》杂志上。

少数人的抗体可预防感染

有极少一部分感染艾滋病的人，他们体内的免疫响应能够控制病毒，避免病情进一步恶化，发展成完全型艾滋病。洛克菲勒大学的研究人员发现6名这样的人，他们体内含有大量可抑制艾滋病毒再生的抗体，避免病毒侵入新细胞。这些研究人员抽取他们的血样，把艾滋病毒抗体分离出来，开始着手研究这些抗体是如何产生作用的。

人类免疫系统无法对艾滋病毒上的单一目标发动攻击。人体会使用许多抗体(研究人员利用这六名患者克隆了502个抗体)，同时向很多不同病毒目标发动袭击。每个抗体的效果可能非常小，但是作为一个整体，甚至是实验室培养的20到50个抗体群，它们似乎能避免疾病进一步发展。洛克菲勒大学分子免疫学实验室负责人，这项研究的资深研究员迈克尔·纽森威格说：“这是人们第一次真正着眼于抗体针对的目标物。如果我们知道是什么产生作用，接下来我们需要做的是，看一看我们是否能复制它。”

这听起来似乎非常简单。但是这种在研制新疫苗的过程中，通过研究艾滋病毒的自然免疫性获得灵感的逆向工程方法，在1984年根本不可能实现，事实上它在几年前也不可能实现。人们对艾滋病毒的结构或者人类的免疫系统几乎一无所知。纽森威格表示，最近获得的一项重大突破，是发现一种可以鉴定出生成艾滋病毒特定抗体的血细胞的方法。只要能把这些细胞从血流中分离出来，纽森威格和这篇论文的第一作者约翰尼斯·斯科德就可以开始研究它们了。

研制艾滋病疫苗并非易事

利用洛克菲勒大学的科学家实施的研究生成一种有效的疫苗显然不是一件简单的事情，而且也不会很快变成现实。普林斯顿大学教授， Merck Vaccines公司以前的负责人亚德尔·马赫穆德博士说，这项工作还“确定了病毒中的潜在攻击目标，这是该研究最令人兴奋的一个方面。” Merck Vaccines公司提出很多最有希望的艾滋疫苗选项，但是在2007年的临床试验过程中，这些方案统统都被否决掉了。“我们必须重新开始了解这种病毒，我们的免疫响应对什么敏感。在我们匆匆忙忙研发疫苗的过程中，我们忽略了这些问题。”

事实上，复杂难懂的艾滋病毒的自然本性一再阻碍寻找艾滋疫苗的探索之路，现在人们才清楚这种病毒的行为方式。通过接触病毒表面的一两种蛋白质，人类免疫系统显然无法对该病毒产生有效反应，而这种方法在过去人们研制其他疫苗的过程中曾屡试不爽。例如，B型肝炎疫苗包含一些经过重新组合，可引起肝病的非病原病毒。人体生成抗体，对这些疫苗产生反应，让仍然存活的病毒具有免疫性。

VaxGen公司开发的疫苗AIDSVax采用的就是这种方法。AIDSVax疫苗是迄今为止唯一一种进入第三试验阶段(进入临床实验前的最后一个阶段)的艾滋疫苗。这种疫苗的设计目的是对艾滋病毒外膜上的gp120蛋白产生反应。但是2003年的试验结果显示，该疫苗并不能有效预防艾滋病感染。到目前为止，科学家进行测试的潜在艾滋疫苗已有很多，但是没有一种特别有效。

病毒变异神速 抗体很难起作用

目前有少数候选疫苗正处在早期试验阶段，其中包括以前经过试验的两种候选疫苗的混合物，虽然每种疫苗都不能有效预防艾滋病，但是科学家希望将二者结合后能出现一些奇迹。2007年Merck Vaccines公司的试验受挫后，一些科学家开始对当前的艾滋疫苗研发方法产生质疑。包括纽森威格实验室里的科学家在内一些研究人员现在正在通过抗体复制艾滋病毒的免疫性，但是虽然利用灵长类进行试验产生的结果不错，但是利用单一抗体疫苗在人类身上做实验，结果并不会尽如人意。

研究艾滋疫苗面临的主要问题是，这种病毒可在人体内迅速变异，因此免疫系统经常很难识别出该病毒。对研制疫苗的人来说，这是个不小的绊脚石，除此以外，这也是只有极少数人可以控制艾滋病感染的一个原因，例如纽森威格实验室里的六名患者。现在的当务之急是了解这个过程，这是进行下一轮艾滋疫苗研发的关键。提到典型的免疫响应，纽森威格说：“抗体往往反应的太慢。它们经常追赶不上周围的病毒。你刚获得一种比较有效的抗体，艾滋病毒就会迅速发生变异。为了铲除新变异的病毒，人体会产生新抗体，但是病毒往往变异的太快，抗体根本无法跟上它们的步伐。”

纽森威格说：“但是如果抗体的更新换代能赶在病毒之前进行，它们就能有效预防感染。我认为，如果在感染发生前出现大量抗体，它们将能起到非常有效的免疫作用，但是这些抗体必须赶在病毒发生变异之前出现。

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Broad diversity of neutralizing antibodies isolated from memory B cells in HIV-infected individuals

Antibodies to conserved epitopes on the human immunodeficiency virus (HIV) surface protein gp140 can protect against infection in non-human primates, and some infected individuals show high titres of broadly neutralizing immunoglobulin (Ig)G antibodies in their serum. However, little is known about the specificity and activity of these antibodies1, 2, 3. To characterize the memory antibody responses to HIV, we cloned 502 antibodies from HIV envelope-binding memory B cells from six HIV-infected patients with broadly neutralizing antibodies and low to intermediate viral loads. We show that in these patients, the B-cell memory response to gp140 is composed of up to 50 independent clones expressing high affinity neutralizing antibodies to the gp120 variable loops, the CD4-binding site, the co-receptor-binding site, and to a new neutralizing epitope that is in the same region of gp120 as the CD4-binding site. Thus, the IgG memory B-cell compartment in the selected group of patients with broad serum neutralizing activity to HIV is comprised of multiple clonal responses with neutralizing activity directed against several epitopes on gp120.