慢乙肝儿童抗病毒治疗讨论意见

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修改建议

1.儿童感染HBV的自然史可分为4期，即免疫耐受期、免疫活动期、非活动携带状态和再活动期。免疫耐受期患儿，通常不考虑抗病毒治疗，免疫活动期和再活动期则需启动抗病毒治疗。

建议新版指南在2010版CHB防治指南基础上，参照美国食品与药物管理局(FDA)和世界卫生组织(WHO)推荐意见，修订可用于儿童抗病毒治疗的药物种类及剂量，增加恩替卡韦(ETV)及替诺福韦酯(TDF)用药指导，为CHB患儿抗病毒治疗提供更多选择和依据。

2.如何判断患儿进入免疫活动期。目前判断患儿进入免疫活动期的标准是丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，但实际部分患者ALT正常，仍有不同程度肝脏组织学损害。单纯以ALT作为标准会使相当一部分患儿错过抗病毒的最佳时期。因此，推荐ALT正常的CHB患儿必要时接受肝脏组织学检查或无创肝纤维化评估，以明确肝脏病变，确定是否已进入免疫活动期。在ALT升高的患儿中，需注意排除非酒精性脂肪性肝病、遗传代谢肝病、自身免疫性肝炎、重叠感染[丙肝病毒(HCV)、丁肝病毒(HDV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)]、药物性肝损害等。

修改依据

儿童是特殊CHB人群，掌握治疗的适宜时机、重视儿童生长发育的需求和一生的健康是我们医务人员面临的重要问题。修改依据如下。

1.目前FDA批准用于儿童CHB患者治疗的药物包括普通IFNα(2~17岁)、拉米夫定(LAM，2~17岁)、阿德福韦酯(ADV，12~17岁)、ETV(2~17岁)、TDF(12~17岁)。

2.2012年亚太肝病学会(APASL)《慢性乙型肝炎管理专家共识》建议1岁以上儿童可使用α干扰素，3岁以上可口服拉米夫定，12岁以上可口服阿德福韦酯。

3.2015年WHO《慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南》和APASL指南建议对于青少年和大于12岁的儿童慢乙肝患者，推荐使用高耐药屏障的核苷(酸)类似物TDF或ETV。2~11岁儿童推荐使用ETV。

4.我国一项对1230例小儿CHB临床与病理对比研究表明：高达89.7%(262/292)的小儿CHB被误诊为“健康携带者”，依据ALT检查约有21.3%(262/1230)的亚临床活动性CHB患儿误诊。


来源：中国医学论坛报　　作者：首都医科大学附属北京佑安医院 孟庆华　

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修改建议

　　对于CHB儿童患者抗乙肝病毒治疗的年龄界限及时机选择，建议修改如下。

①临床上有肝硬化、乙肝相关性肾小球肾炎或合并感染HDV、HCV、HIV证据的CHB青少年和儿童均应开始抗病毒治疗，不论ALT水平、HBeAg状态或HBVDNA水平如何。②ALT升高[>1.5×正常值上限(ULN)]持续超过6个月，HBVDNA>2000IU/ml，肾脏功能正常的儿童患者治疗指征与疗程可参考成人患者，抗病毒治疗应严格把握适应证，在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下，酌情选用IFNα(2~17岁)、LAM(3个月~17岁)、TDF(12~17岁)、ETV(2~17岁)、ADV(12~17岁)与恩曲他滨(FTC，0~17岁)进行抗病毒治疗。>2岁的儿童且体重超过10kg可优先考虑ETV，12岁以上儿童且体质量超过35kg，可使用TDF。③建议在考虑治疗前，进行肝组织学检查，以评估肝脏炎症程度及肝纤维化分期。④鉴于未能证明长期治疗的益处和启动治疗可能带来的风险，对儿童患者通常不推荐抗病毒治疗，除非有绝对治疗指征，如有证据显示严重肝脏疾病或进展期肝脏纤维化或肝硬化，或即将发生或已发生明显的肝功能失代偿。

修改依据

1.2013年欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会(ESPGHAN)儿童CHB诊治指南指出：儿童ALT水平正常值上限目前还未确定。如果ALT>1.5×ULN(实验室)或>60IU/ml，建议考虑抗病毒治疗。ALT较低患者获得血清学应答的机会较低。ALT水平升高至少6个月(HBeAg阴性者超过12个月)时，应考虑抗病毒治疗，避免给予正在自发HBeAg血清学转换的患儿不必要的治疗。2和3同孟庆华教授文章修改依据1和3。

4.我国慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识(2015年更新)指出：临床试验表明IFNα治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。LAM治疗儿童患者的临床试验表明，LAM可安全有效的抑制HBVDNA，并增加患者HBeAg血清学转换率，但治疗1~3年LAM耐药率分别为19%、49%与64%，LAM治疗儿童患者剂量为3mg/(kg?d)，最大剂量为100mg/d。ADV治疗年龄为12~17岁儿童患者的推荐剂量和用法与成年患者相同。ETV应用于16岁以上青少年及成人患者的耐受性良好。ETV治疗既往抗HBV治疗无应答的5~17岁CHB儿童患者24周结果表明，ETV可有效降低HbeAg阳性与阴性患者的HBVDNA水平和ALT水平。TDF治疗初治及既往经治的12~17岁儿童的随机、双盲、安慰剂对照临床研究表明，TDF治疗72周显著降低患者HBVDNA载量并提高ALT复常率，且TDF安全耐受性良好。FTC用于HIV/HBV共感染未成年患者的高效抗逆转录病毒治疗(HAART)可兼顾抗HBV治疗，但在单纯CHB患者中尚无相关证据，一般患者可在充分知情同意前提下酌情考虑个体化应用FTC进行抗HBV治疗。


来源：中国医学论坛报　　作者：第四军医大学西京医院 韩英 时永全