Nature:HIV衣壳蛋白结构新发现——重新评估艾滋病治疗手段

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来自剑桥大学和伦敦大学学院分子生物学医学研究理事会（MRC）实验室的科学家们发现了HIV病毒用来感染细胞、同时逃避免疫系统的基本特征。这一发现发表在《Nature》上，提出了一种新的药物靶标和重新评估现有的艾滋病治疗手段以改善功效的机会。

HIV是逆转录病毒，这意味着它需要把自身的RNA基因组复制成DNA才能感染细胞。以前不知道该病毒如何获取它所需的遗传物质，称为核苷酸的构建块。重要的是，也不知道艾滋病是如何在逃避检测外源DNA的细胞报警系统的。

艾滋病由一层叫衣壳蛋白的外壳所包围。现已发现，HIV在构建DNA时隐藏在衣壳内。跨学科的团队使用了一种新的混合方法，包括辨识不同状态衣壳的原子结构和创造HIV病毒的突变版本，看看它们如何改变感染。这使得研究人员发现衣壳上的孔如何打开和关闭，就像眼睛虹膜上的样孔一样。这些微孔能以极快的速度吸入复制所需的核苷酸，同时剔除任何不必要的分子。这有助于解释为什么艾滋病病毒能如此成功地逃避免疫系统。

确定这些衣壳上的微孔后，研究小组继续设计可以阻断该过程的抑制剂分子，hexacarboxybenzene。一旦孔被该分子阻断，HIV病毒便无法完成自身复制，并成为非感染性病毒。

Hexacarboxybenzene不能穿过人类细胞的细胞膜来对抗病毒，但研究人员认为，将来，可以将药物设计成具有相似的特性，且能够进入细胞。另一种选择是看目前治疗艾滋病毒的药物，称为逆转录酶抑制剂，是否可能通过改善这些药物，使用其能够通过小孔，从而增强他们的活动方式。

资深作者，MRC实验室分子生物学的利奥詹姆斯博士说：“过去，我们认为一旦病毒进入细胞，衣壳就裂开了。但现在认识到，衣壳帮助病毒逃避人类的先天免疫系统。我们发现的孔道解释了复制所需的材料如何通过衣壳进入病毒基因组。”

主要作者，MRC实验室分子生物学的大卫·雅克博士说：“我们已经设计了一个原型抑制剂，直接针对我们预测的孔道，此功能可通用于其他病毒，将成为新的抗病毒药物，包括艾滋病毒及相关病毒。“

来源：来宝网

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HIV-1 uses dynamic capsid pores to import nucleotides and fuel encapsidated DNA synthesis

David A. Jacques, William A. McEwan, Laura Hilditch,        Amanda J. Price,        Greg J. Towers        & Leo C. James

During the early stages of infection, the HIV-1 capsid protects viral components from cytosolic sensors and nucleases such as cGAS and TREX, respectively, while allowing access to nucleotides for efficient reverse transcription1. Here we show that each capsid hexamer has a size-selective pore bound by a ring of six arginine residues and a ‘molecular iris’ formed by the amino-terminal β-hairpin. The arginine ring creates a strongly positively charged channel that recruits the four nucleotides with on-rates that approach diffusion limits. Progressive removal of pore arginines results in a dose-dependent and concomitant decrease in nucleotide affinity, reverse transcription and infectivity. This positively charged channel is universally conserved in lentiviral capsids despite the fact that it is strongly destabilizing without nucleotides to counteract charge repulsion. We also describe a channel inhibitor, hexacarboxybenzene, which competes for nucleotide binding and efficiently blocks encapsidated reverse transcription, demonstrating the tractability of the pore as a novel drug target.

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature19098.html