侵袭性真菌感染的治疗

cao1976

侵袭性真菌感染多有基础疾病或明确的诱因,临床表现错综复杂,一旦形成常常进展较快而抗真菌药物有效控制需较长时间,故早期诊断和及时治疗十分重要。多主张早期疑诊或经验性治疗,确诊治疗时少数病人已进入晚期真菌感染,治疗效果相对较差。用药方面强调广谱强效,注意支持治疗和加强原发病处理。

     目前抗真菌药物种类不多,包括大家比较熟悉的氟康唑,应用较多,时间也较长,但对非白色念珠菌(如克柔和光滑念珠菌)和曲霉菌无效,对肝脏有一定的损害,而且氟康唑的耐药性问题也日趋严重。两性霉素B对肝肾有严重的损害,另外在开始用药的过程中会出现寒战高热,这在一定程度上限制了它的临床应用。

     伊曲康唑属于三唑类广谱抗真菌药,通过抑制真菌细胞膜的必需成分麦角固醇的生物合成而发挥其抗真菌作用的。在正常情况下,麦角固醇的前体物质羊毛甾醇在真菌细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇,后者再经过其他步骤生成麦角固醇。伊曲康唑在基底结合部位与真菌细胞色素P450发生交互作用,阻断羊毛醇去甲基化,使羊毛醇及14-α-甲基羊毛醇蓄积在细胞膜上。由于麦角甾醇合成受阻致使真菌细胞膜的通透性改变,细胞膜结合酶的活性和甲壳质合成受阻,从而使真菌生长受到抑制。

     伊曲康唑的剂型较全,包括静脉制剂、口服胶囊和口服液。其新剂型即口服液和静脉制剂,是将伊曲康唑结合到羟丙基-β-环糊精上,后者形成外部亲水而内部疏水的柱状结构,从而提高伊曲康唑的溶解度(Int J Pharm, 2001, 229: 193- 203)。其抗菌谱广于氟康唑,对包括各种念珠菌在内的酵母菌和霉菌均有效,安全性与氟康唑相似。其中胶囊在临床上应用的时间已很长只是胃肠道吸收只有30%左右,现在又增加了新的剂型伊曲康唑口服液,剂型更加全面,以满足不同患者个性化的需求。

     一项国际多中心、开放、随机对照的临床研究(Ann Intern Med, 2001;135: 412),比较了伊曲康唑和两性霉素B(AMB) 对侵袭性真菌感染患者进行经验性治疗的疗效和安全性。共有10个国家、60个肿瘤中心384例持续发热、粒细胞缺乏、对广谱抗生素无效的血液病患者入选,包括急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。伊曲康唑组和两性霉素B组各192例,伊曲康唑为200 mg,bid静滴,2天;200 mg,qd,3~14天,从第15天起改为伊曲康唑口服溶液,400 mg/天,如不能耐受,仍改为静脉滴注;两性霉素B 0.7~1.0 mg/kg,每日1次缓慢持续静滴6~10小时,连用28天。二组用药至患者退热,且连续≥2天,粒性白细胞恢复至>0.5×109/L。

     结果显示,二组中位疗程分别为10和8天,中位退热时间分别为7和6天。伊曲康唑组有65例从静滴转为口服的中位疗程为9天,口服疗程平均为7天。两性霉素B组平均最大剂量为0.85 mg/kg,平均日剂量为0.71 mg/kg,二组有效率分别为47%(84/179)和38%(68/181),相差9%(p=0.055)。尤其在广谱抗生素治疗≥5天无效、而又持续发热者,伊曲康唑组的有效率为48%(52/109),两性霉素组为32%(34/110)。对于广谱抗生素治疗<5天者,二组疗效相似,有效率分别为46%和49%。

     伊曲康唑组的安全性显著优于两性霉素B组,与药品相关的不良事件伊曲康唑组为5%(9例),而两性霉素B组为54%(103例),p=0.001。因耐受性不佳而退出试验者,伊曲康唑组为19%(36例),两性霉素B组为38%(73例),p=0.001。其中严重不良反应事件,伊曲康唑组为19%(37例),两性霉素B组为34%(65例),p=0.001。出现肾毒性者两性霉素B组为24%(46例),伊曲康唑组为5%(10例),p<0.001。低钾发生率伊曲康唑组18%(34例),两性霉素B组31%(59例),p<0.001。由此可见,伊曲康唑作为经验治疗侵袭性真菌感染既有效又安全。对可疑侵袭性真菌感染的疗效,即对广谱抗生素治疗无效、持续发热的粒细胞缺乏血液病患者,至少与两性霉素B相似或更佳。

     对于接受广谱抗菌治疗,疑有真菌感染,顽固发热的粒缺性患者不适合接受一线抗真菌药物(如两性霉素B)治疗时,伊曲康唑静脉+口服序贯疗法可以作为经验治疗的替代方案。静脉制剂可以很快达到有效血药浓度,疗效好;同时,确保治疗疗程也很重要。另外抗真菌治疗有效后,感染复发也常见,尤其在粒细胞减少阶段,所以侵袭性真菌感染患者迫切需要一种疗效好、安全性佳的药物。从理论上讲,伊曲康唑是抗真菌经验治疗较好的选择,而且在中国将开展进一步的研究以取得支持临床应用的数据。另外伏立康唑和卡泊芬净均已上市,对重症的病人亦不妨用之一试,或可考虑2个抗真菌药物联合用药。