HBsAg定量指导慢性乙型肝炎患者的管理

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在2015年巴黎肝炎会上，法国巴黎第七大学Beaujon医院Michell Martinot-Peignoux教授带来《HBsAg定量指导慢性乙型肝炎患者的管理》的专题讲座，以下为详细内容。

HBsAg水平定量检测对于慢性乙型肝炎患者的意义一直以来是一个热门话题。1975年Gerlich W等学者在DEV Biol Stand杂志上就HBsAg的标准化检测的研究发表文章，此后相继有学者围绕HBsAg的定量检测进行研究，其中包括对无症状的HBV携带者的HBsAg检测、HBsAg定量对干扰素治疗患者的指导、治疗早期HBsAg水平下降预示长期病毒学应答等，此类文章发表在核心期刊上超过500篇。

血清中HBsAg定量检测的意义在于，它不仅反应了病毒与宿主免疫应答的平衡，同时HBsAg的水平也取决于cccDNA转录能力；此外，HBsAg水平的升高还标志着新的感染或再发，HBsAg水平的降低意味着T淋巴细胞的活力起作用。对于非活动期的HBV携带者而言，HBsAg水平可以作为一个附加的工具，将HBeAg阴性、肝功能正常的但却有高复发风险的人群与非活动期的携带者区分开来。HBsAg定量<1000 IU/mL，HBV DNA≤2000 IU/mL，二者联合对于非活动期HBV携带者诊断的准确率可达90%，阳性预测值达88%，等效与对ALT一年的监测。而对高复发风险人群的确认将使他们从治疗中获益。

HBsAg对于肝纤维化程度的预测

Phase及NEPTUNE试验分别纳入了710例和465例HBeAg阳性的乙型肝炎患者，预测的分数包括HBsAg定量（参考界值17500 IU/mL）、年龄（30岁）达到以下准确率：F0~1：85%，F0~2：95%。研究发现对于F0~1期患者，Phase试验中该预测指标的灵敏度为39.5%，特异性为87.7%，阳性预测值为78.4%，阴性预测值为56.2%；而Neptune试验中上述指标分别为33.2%、87.1%、75.9%、51.6%。对于F0~2期的患者，Phase试验中该预测指标的灵敏度为30.9%，特异性为94.8%，阳性预测值为96.8%，阴性预测值为21%，而Neptune试验中上述指标分别为27.3%、95.5%、97.3%、17.8%。（以上试验仅在基因B型及C型患者中验证）。

HBsAg对于预后的预测

关于HBsAg对于HBsAg携带者预后的预测在3项来自台湾的自然史方面的研究中得到了广泛的证明。REVEAL-HBV试验纳入3342例HBeAg阴性或阳性患者，共随访了11.4年，ERADICATE-B试验纳入了2688例HBeAg阳性或阴性患者，共随访14.7年，这两个试验发现对于肝硬化及肝细胞肝癌，HBsAg<1000 IU/mL、HBV DNA<2000 IU/mL预示预后较好。而SEARCH-B试验纳入390例早期HBeAg阴性的患者，共随访了7.4年，研究发现HBsAg<100 IU/mL、HBV-DNA<200 IU/mL对于6年内HBsAg清除的预测准确率达91%，阴性预测值为99%。（以上试验仅在基因B型及C型患者中验证）。

HBsAg指导干扰素的治疗

基线HBsAg水平对于持续病毒学应答（SVR）的预测：Tangkijvanich以及Piratvisuth等分别对HBeAg阳性及HBeAg阴性的干扰素治疗患者的疗效进行观察，纳入的患者基线病毒载量均<2000 IU/mL，研究发现无论HBeAg阳性或阴性的患者，基线HBsAg定量越高越难以达到病毒学应答。Moucari等在Hepatology杂志上发表文章，该研究对HBeAg阴性并接受48周干扰素治疗的患者进行观察，发现血清HBsAg水平在治疗过程中下降的程度越多，患者越容易达到SVR，而最终病毒反弹的患者的HBsAg水平在干扰素治疗过程中没有明显下降趋势。Marcellin等发现在治疗过程中（12W），较低基线水平的HBsAg与较高的SVR率以及HBsAg转阴率有关。对于HBeAg阴性的基因D型患者，干扰素治疗结束时的HBsAg水平是SVR和HBsAg转阴的预测因素，在治疗结束后的第三年，若HBsAg水平低于10 IU/mL，HBsAg转阴率可达到52%，若HBsAg水平高于10 IU/mL，则最多有2%的可能实现HBsAg转阴。

总而言之，基线HBsAg水平对HBeAg阳性或阴性的患者的治疗应答均有影响。治疗早期的HBsAg水平下降及12周<1500 IU/mL是SVR和HBsAg转阴的好的预测指标。治疗12周时，若HBsAg完全没有下降，或HBV DNA病毒载量下降<2 Log时，则可以考虑停止治疗。

HBsAg与口服药治疗

基线的HBsAg水平同样也是口服抗病毒药物的SVR率和HBsAg转阴率的预测因素。HBsAg可以帮助指导患者何时停药。治疗过程中HBsAg的下降形式可分为快速型（>1 log）、缓慢型（<1 log）和稳定型。快速型患者在治疗第3年的HBsAg清除率达到25%，缓慢型达到1.4%，而稳定型则没有实现HBsAg阴转。快速型患者当达到HBsAg阴转时则可以停药了。Marcellin等研究发现HBeAg阳性患者在接受恩替卡韦或替诺福韦治疗时，HBsAg对于HBsAg阴转的预测，在治疗12周时阳性预测值达35%（≥1 log），阴性预测值94%（<1 log），治疗24周时二者分别是45%和97%。对于干扰素和口服药的联合治疗：Marcellin等对一项由740例患者组成的队列的研究发现，替诺福韦与PEG干扰素联合治疗比单药治疗可以使HBsAg更加快速地下降。

总之，对于HBeAg阳性患者，基线低HBsAg水平以及HBsAg的快速下降可以获得更高的HBsAg阴转率。HBeAg阴性患者，治疗结束时若HBsAg水平较低（<100~500 IU/mL），则更容易获得SVR以及HBsAg阴转。

（根据2015年巴黎肝炎会演讲幻灯整理）