综述：乙型肝炎病毒再激活及其预防性治疗

rentianyixu

作者  北京协和医院感染内科  张梦阳 张硕 周宝桐 刘晓清

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），其中2.4亿人为慢性HBV感染者，其中不乏合并其他疾病者。这些合并疾病本身及其相关治疗（如肿瘤、风湿免疫病等）均会导致机体免疫功能受损，任何损害免疫应答的因素均可能改变HBV感染的状态，引发HBV再激活。一旦发生HBV再激活，不仅会造成肝脏损伤，而且必须中断基础疾病的治疗，即有可能加重原有疾病或延长疗程。

HBV再激活表现多样，大部分病例无症状，可自行恢复。而严重者可表现为暴发性肝炎、黄疸、肝功能衰竭并导致死亡。有文献表明，在不同危险因素下，HBV再激活率为24%～88%，病死率高于10%。现有相关指南及共识中给出了预防和治疗HBV再激活的推荐意见，本文就其最新进展进行综述。

一、HBV再激活的定义

2013年美国肝病研究学会（AASLD）会议讨论了HBV再激活的相关议题，将HBV再激活定义为：

1. 慢性乙型肝炎的加重：HBV DNA在基线基础上升高＞ 2 log10水平；基线未检测到HBV DNA的情况下出现HBV DNA＞ 100 IU/ml；无基线数据情况下检测到HBV DNA＞ 100,000 IU/ml。

2. 既往已治愈的慢性乙型肝炎患者在接受免疫抑制治疗后出现血清学转换即乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）（-）转变为HBsAg（+）；在HBsAg（-）且HBV DNA低于检测下限的患者中再次检测到HBV DNA。且需要排除巨细胞病毒、EB病毒或合并其他肝炎病毒如甲型肝炎病毒以及丙型肝炎病毒等二重感染。

二、HBV再激活的危险因素

（一）病毒学因素

1. 基线期高病毒载量：研究者发现治疗前HBV DNA高复制水平与治疗后HBV再激活率密切相关，并被认为是最重要的危险因素。

2. 血清学特征：（1）HBsAg：HBsAg（+）患者较HBsAg（-）/HBcAb（+）患者具有更高的HBV再激活率。（2） HBsAb:美国胃肠病协会（AGA）指南也提出HBsAb（+）有抑制HBV再激活的作用。但由于相关研究纳入样本量小，尚无法得出其滴度水平是否与重症肝炎发生相关的结论。

（二）药物因素

1. 生物制剂：B细胞单克隆抗体，如利妥昔单抗可直接阻断B细胞功能，导致包括T细胞在内的整个免疫系统功能下降，导致HBV再激活。另有研究指出，患者使用利妥昔单抗后，血浆中HBsAb滴度显著下降，从而形成有利于HBV复制的免疫环境。另一种生物制剂，TNF-α抑制剂也会增加HBV再激活风险，其机制主要为TNF-α在宿主自身防御及免疫防御中发挥重要作用，尤其是其抗病毒作用，而一旦使用其拮抗剂，HBV再激活概率就会大大增加。

2. 激素：HBV基因组含有特殊的糖皮质激素反应元件，可增强HBV依赖的糖皮质激素的增强子活性，刺激HBV转录并增加HBsAg含量，同时糖皮质激素又可阻断HBV特异性细胞毒T细胞的杀伤作用，从而保护了HBV。综合以上两种机制，应用糖皮质激素会增加HBV再激活的危险性。

3. 其他药物：传统化疗药物，包括蒽环类、抗代谢类、烷化剂以及抗肿瘤抗菌药物等也有可能导致HBV再激活，作用机制主要为肿瘤化疗药物抑制淋巴细胞功能，导致相关的作用通路被抑制，包括肿瘤坏死因子β、γ干扰素在内的具有病毒抑制功能的细胞因子减少，继而导致病毒复制。但研究认为蒽环类与HBV再激活的关系最为密切。体外研究表明这与蒽环类药物在体外以剂量相关方式刺激HepG2、2、15细胞株分泌HBV DNA有关。

（三）宿主因素

1. 肿瘤类型：HBV再激活一方面与肿瘤类型自身的异质性有关，另一方面也与不同肿瘤的化疗方案有关。造血系统恶性肿瘤较其他实体肿瘤更易出现HBV再激活，而其中又以淋巴瘤最易导致HBV再激活，原因在于淋巴瘤本身累及淋巴免疫系统，降低机体的免疫功能，而相对化疗药物强度也更大。淋巴瘤患者化疗后HBV再激活率为24%～67%，病死率为4%～41%。在实体肿瘤中，最易发生HBV再激活的是乳腺癌。一项关于乳腺癌化疗与HBV再激活的前瞻性研究发现，41例HBsAg（+）的乳腺癌患者中，17例（41%）发生HBV再激活。

2. 器官及组织移植：在本身发生HBV感染的肝移植受体中，因储存有HBV的肝脏已被摘除，在此后发生的HBsAg血清学转换及HBV DNA水平升高，通常称之为HBV再感染而非再激活。

在造血干细胞移植中，HBV再激活及血清学转换相当常见。造血干细胞移植前的免疫清除和移植后受体的免疫抑制治疗是主要原因。在治疗过程中，白细胞急剧减少而出现严重的骨髓抑制，而随着免疫功能恢复白细胞数量增加，肝功能也开始出现损伤。另外有证据表明，造血干细胞移植后HBV再激活通常发生在移植几年后，这与移植受体推迟对HBV的免疫重建有关。

三、预防及治疗

（一）危险度分层

由于不同血清学表现及处于不同危险因素的患者HBV再激活率不同，因而进行危险度分层并采取相应的预防措施，才能有效降低HBV再激活的风险（详见表1）。

（二）预防

1. 预防的有效性：预防HBV再激活最重要的措施是早期识别高危人群，在激活之前进行预防。积极检测非高危人群，在出现再激活标志时及早开始抗病毒治疗。

不同指南建议接受化疗或免疫抑制治疗前的筛查人群及预防性治疗方案不尽相同，详见表2。

AGA指南推荐筛查HBsAg与HBcAb，如果HBsAg阳性则进一步检测HBV DNA，对于使用较低风险免疫抑制剂药物治疗前可不常规筛查；但指南中同时也指出，在感染率超过2%的地区（如中国），使用免疫抑制剂之前，均需进行筛查。HBV血清标志物全阴性时，推荐在化疗开始前接种疫苗。AGA建议对高、中风险患者进行预防性治疗，而低危患者不建议常规使用预防性抗病毒治疗。

欧洲肝脏研究协会（EASL）建议所有将接受免疫抑制治疗和化疗的患者都检测HBsAg、HBsAb和HBcAb。HBsAg（+）时需加测HBV DNA。HBsAg（-）/HBcAb（+）时，也应检测HBV DNA。HBsAb若为阴性则需接种疫苗。EASL建议HBV DNA阳性时需接受预防性治疗，阴性时则不预防，但需在治疗过程中监测（监测周期应为1～3个月），而HBsAg（-）/HBcAb（+）患者使用利妥昔单抗时，无论HBV DNA载量，均需加用拉米夫定进行预防。HBcAb（+）患者接受骨髓或干细胞移植时以及HBsAg（-）受者在接受HBcAb（+）供者移植时，也需进行预防。

中国2015版慢性乙型肝炎指南中提出需检测HBsAg、HBcAb、HBV DNA几项指标。但并未详细叙述接下来应如何根据检测结果确定预防人群以及如何选择药物等。

AASLD指南建议高危人群在接受免疫抑制治疗前筛查HBsAg和HBcAb，HBV携带者接受化疗和免疫治疗之前需接受预防性治疗。

亚太肝脏研究协会（APASL）建议所有接受化疗及免疫抑制的患者在治疗开始前均需检测HBsAg和HBcAb，接受细胞毒药物或免疫抑制治疗的HBsAg阳性肿瘤患者应进行预防性抗病毒治疗，包括治疗过程中（不考虑HBV DNA载量）及治疗结束后12个月，以降低HBV再激活机率及其严重程度。HBsAg（-）/HBcAb（+）时，也应检测HBVDNA。对于HBsAg（-）/HBcAb（+），且可检测到血清HBV DNA的患者应当与HBsAg（+）患者一样接受治疗。HBsAg（-）/HBcAb（+），且HBV DNA低于检测下限的患者，无论HBsAb如何，应注意ALT及HBV DNA的水平。

2. 对于治疗药物的选择：在既往经验中，拉米夫定常用于预防，但研究逐渐发现其具有较高的耐药率，接受系统化疗的患者中，预计耐药率更高。同时研究也表明，在HBV DNA低于检测下限或病毒载量较低的情况下，仍可在免疫治疗过程中出现拉米夫定耐药以及肝炎活动。

因此，目前更加推荐第二代核苷（酸）类药物恩替卡韦作为预防性治疗的选择，AASLD推荐使用恩替卡韦和替诺福韦酯。恩替卡韦和替诺福韦酯均起效快，恩替卡韦肾毒性小，替诺福韦酯耐药率低，均有较好的预防效果和安全性，可作为首选。而干扰素因其骨髓抑制作用，不推荐使用。

另一方面，考虑到恩替卡韦和拉米夫定的价格，也需要考虑更详细的经济学评价。因此，AGA指南建议根据各地区抗病毒治疗成本、抗病毒价值以及耐药发生影响因素（尤其对于HBV载量低于下限，或预期预防性抗病毒时间≤ 6个月者）综合考虑，更为合理地选择低价抗病毒药物，而非单纯选择价格较高的高耐药屏障抗病毒药物。

3. 预防性治疗的持续时间：核苷（酸）类似物维持治疗的最佳时间尚无肯定结论。有研究认为应至少在治疗结束后6个月，基线期高病毒载量及应用利妥昔单抗的患者（考虑到Ｂ细胞功能恢复的滞后性），应适当延长至12个月。

（三）激活后治疗

一旦发现HBV再激活，应立即停止正在进行的化疗或免疫抑制治疗并开始抗病毒治疗，药物应选用高耐药屏障的抗病毒药物。已经证实，治疗过程中ALT和HBV DNA载量升高后采用补救性治疗并不能阻止肝功能衰竭的进展。一旦发生肝功能衰竭，建议进行肝移植，但考虑到患者的基础疾病，肝移植的效果并不明确。

四、展望

更多研究和指南的颁布对临床医生不断加深对HBV再激活的认识具有重要意义。但目前困难主要为对不同危险度分层患者的预防疗程不一，不同指南推荐的筛查流程也尚未达成共识。不同病毒载量的亚组人群预防性用药种类的选择，仍需更多研究。尤其在乙型肝炎流行区，成本效应比也应考虑在内。针对HBV再激活的机制、预防和治疗仍需要更多前瞻性研究。

摘自：中华实验和临床感染病杂志(电子版) 第11卷 第1期