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贾继东教授:乙型肝炎治疗的目标、终点及研究方向

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发表于 2015-11-27 17:48:46 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
 “第7届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”于11月20~23日在厦门顺利召开。会上,国际肝病学会主席、中华医学会肝病学分会前任主任委员、《中华肝脏病杂志》名誉总编辑、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授介绍了“WHO指南及乙型肝炎治疗的可及性”,并于会后就乙型肝炎治疗相关话题,包括我国面临的挑战、治疗目标、治疗终点、WHO指南与我国指南的比较,以及刚刚结束的2015年美国肝病研究协会(AASLD)上的重要进展,接受了《国际肝病》的专访。

  我国乙型肝炎治疗面临三大挑战

  我国在乙型肝炎的控制方面已取得了巨大的成就,新生儿乙型肝炎疫苗的普遍接种使我国HBsAg阳性率从高流行降低到中高流行,新增患者数量已经很小。但从目前的乙型肝炎治疗情况看,仍存在三大挑战:①HBsAg阳性患者的总数仍然很高,HBsAg阳性率约为5%~6%,据此估算全国有7000万人HBsAg阳性,其中需要治疗的患者约2000万~3000万,提高这一人群的治疗率是目前的最大挑战;②临床用药与指南推荐不一致,由于我国药品价格及医保报销政策的有待完善,临床上的药物选择与国际指南推荐相比存在差异,甚至较我国的指南标准都还有很大差距,一线药物未被真正大量采用,而国际上认为不宜作为优先选择的药物被大量使用;③我国医生培训的规范性还有待进一步提高,存在治疗方案不规范、随意性较大等问题,不利于患者的长期疗效。

  乙型肝炎治疗目标:多数“最大限度抑制HBV”,少数“临床治愈”

  目前,国际上并无统一的乙型肝炎“临床治愈”标准,相对比较被认可的标准为HBsAg转阴、且肝功能正常、肝组织及血液也基本正常。真正的彻底治愈应该是肝脏组织中的共价闭合环状DNA(cccDNA)也完全消失,而这一点很难达到。一般而言,HBsAg转阴(如果HBsAb出现更好)基本可认为是获得“临床治愈”。

  迄今为止,绝大多数慢性乙型肝炎患者的治疗目标仍是达到最大限度的HBV DNA抑制或实现HBeAg血清学转换(就是HBeAb出现)。这样能够在长期用药或不用药的情况下维持较稳定的状态,使疾病得到控制,延缓进展。当患者的HBV DNA已经受到抑制,HBeAg转阴且HBeAb抗体出现、且HBsAg水平较低(1000~1500 IU/mL)时,才有可能通过进一步治疗达到所谓的“临床治愈”,但是这类患者在整个治疗人群中所占的比例是很小的。因此,对于大多数患者而言,治疗的目标仍是控制HBV,延缓疾病进展,从而改善生活质量。换言之,治疗对多数患者是“雪中送炭”,仅对少数患者是“锦上添花”。

  乙型肝炎治疗终点:尚缺乏有效临界点,长期治疗是基本策略

  乙型肝炎的治疗终点是一个经久不衰的话题。一方面,多数患者是需要长期治疗的。对于肝硬化患者,目前国内外指南一致认为应该长期治疗,不应停药。因为一旦停药,会出现疾病复发或加剧,可造成严重的临床后果。对于HBeAg阴性的慢性乙性肝炎患者,现有经验及研究都证实停药以后复发率也非常高。因此这两类患者基本上是不主张停药,应该长期甚至终身用药。

  另一方面,对于HBeAg阳性患者,经过核苷(酸)类似物治疗后,获得长期的HBV DNA转阴、HBeAg血清转换,甚至HBsAg也有不同程度下降,这类患者经过观察和研究后发现,停药以后至少有相当一部分患者的病情可以持续稳定。因此,我们希望能够找到这类人群,使他们能够停药。但困难在于目前还没有发现非常好的临界点。现已知治疗时间越长越好,但仍没有明确的时间界限;已知年龄低的患者停药后不容易复发,而年龄越大越容易复发,但年龄的界值也不容易确定;已知治疗以后HBsAg水平下降到一定程度后停药相对比较安全,但具体的界值也没有很好的确定,这些都是未来需要深入研究的问题。

  WHO指南与我国指南的理念及目标是一致的

  WHO的慢性乙型肝炎防治指南考虑了很多资源受限的因素,主要针对发展中国家,如非洲及东南亚的国家。中国的经济发展水平是处在最不发达及最发达国家之间,因此对WHO指南的考量及态度也应该是介于二者之间。例如,指南强烈推荐以替诺福韦酯及恩替卡韦作为治疗首选,且明确反对使用其他药物的治疗,这对于中国而言是一个很先进的理念,所以我国的指南也基本上按照这一原则;另一方面,因为考虑到资源受限的因素,WHO指南对于治疗中的监测及检查都给了最低限度的推荐,如至少1年复查1次,这对于我国患者而言可能标准太低,所以我国指南对于复查的推荐意见已经超过了WHO的最低要求。

  总体而言,WHO指南与我国指南的理念及目标是一致的,应根据资源情况,部分内容应该积极向WHO指南靠拢,而部分可能已经超过了WHO指南的最低标准,有更好的、更理想的推荐措施。因此,我们不应该片面甚至对立地来看WHO指南与我国的指南,两项指南的精神及理念实际上是一致的。

  AASLD年会上的病毒性肝炎研究进展

  在采访最后,贾继东教授为我们介绍了刚刚结束的2015年美国肝病研究协会(AASLD)年会上的主要进展。与其他学术会议一样,AASLD年会上的重要进展也是关于丙型肝炎,由于小分子化合物或称直接抗病毒药物(DAA)的发展使得95%以上的慢性丙型肝炎患者可以得到治愈或长期缓解。在乙型肝炎方面,大家也在进一步探索针对cccDNA、HBsAg表达及HBV入侵肝细胞的药物,从治疗性疫苗及调节免疫等方面做了很多尝试。“虽然这是一个非常吸引人的领域,但是进展还没有预想的那么快,也许还需要5~10年才能获得真正的突破,并应用到临床治疗中。但是我相信,随着丙型肝炎治愈的实现,乙型肝炎的治愈也不仅仅是个梦想,即使是个梦想,有一天也会梦想成真。”
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